Características farmacológicas brevibloc

Características
BREVIBLOC® (cloridrato de esmolol) é um agente bloqueador do receptor adrenérgico beta1-seletivo (cardio-seletivo) com uma duração de ação muito curta (a meia-vida de eliminação é de aproximadamente 9 minutos). O cloridrato de esmolol é o cloridrato do éster metílico do ácido 4-[2-hidroxi-3-[(1-metiletil)amino]-propoxi] benzenopropanóico, que tem a seguinte estrutura:
O cloridrato de esmolol tem a fórmula empírica C16 H26 NO4 Cl e o peso molecular de 331,8 g. É um pó cristalino, de branco a opaco, relativamente hidrofílico, muito solúvel em água e facilmente solúvel em álcool. Seu coeficiente de partição (octanol/água) em pH 7,0 é de 0,42 comparado ao de 17,0 do propranolol.
BREVIBLOC® INJETÁVEL é uma solução apirogênica, estéril, límpida, de incolor a amarelo claro.
Farmacologia Clínica
BREVIBLOC® é um agente bloqueador do receptor adrenérgico beta1-seletivo (cardio-seletivo) com um rápido início de ação e duração muito curta, sem atividade simpatomimética intrínseca ou estabilizadora de membrana significativa em doses terapêuticas. Sua meia-vida de eliminação, após infusão intravenosa, é de aproximadamente 9 minutos. BREVIBLOC® inibe os receptores beta1 localizados principalmente no músculo cardíaco, mas este efeito não é absoluto e em doses mais elevadas, ocorre a inibição dos receptores beta2 localizados principalmente na musculatura bronquiolar e vascular.

Farmacocinética e Metabolismo
BREVIBLOC® é rapidamente metabolizado por hidrólise da ligação éster, principalmente pelas esterases do citosol das hemácias e não pelas colinesterases plasmáticas ou pela acetilcolinesterase da membrana das células vermelhas. A depuração corpórea total no homem é de cerca de 20 L/kg/h, que é muito maior do que o trabalho cardíaco; assim, o metabolismo do BREVIBLOC® não é limitado pela velocidade do fluxo sanguíneo dos tecidos de metabolização, tais como fígado, ou afetada pelo fluxo sanguíneo hepático ou renal. BREVIBLOC® tem uma meia-vida de distribuição rápida de aproximadamente 2 minutos e uma meia-vida de eliminação de aproximadamente 9 minutos.
Usando uma dose de ataque apropriada, os níveis sanguíneos de equilíbrio do BREVIBLOC® para doses de 50-300 mcg/kg/min (0,05-0,3 mg/kg/min) são obtidos dentro de cinco minutos. (O equilíbrio é atingido em, aproximadamente, 30 minutos sem a dose de ataque).
Os níveis sanguíneos de equilíbrio do BREVIBLOC® aumentam linearmente acima desta faixa de dose e as cinéticas de eliminação são independentes da dose acima desta faixa.
Os níveis sanguíneos de equilíbrio são mantidos durante a infusão mas diminuem rapidamente após seu término. Devido à sua meia-vida curta, os níveis sanguíneos do BREVIBLOC® podem ser rapidamente alterados pelo aumento ou diminuição da velocidade de infusão e rapidamente eliminados pela descontinuação da infusão.
Consistente com a alta velocidade de metabolismo estabelecido no sangue pelo BREVIBLOC®, menos de 2% da droga são excretados inalterados na urina. No intervalo de 24 horas do final da infusão, aproximadamente 73-88% da dose são eliminados pela urina como metabólito ácido de BREVIBLOC®.
O metabolismo do BREVIBLOC® resulta na formação do ácido livre correspondente e metanol. Foi demonstrado em animais que o metabólito ácido tem, aproximadamente, 1/1.500 da atividade do esmolol e, em voluntários normais, seus níveis sanguíneos não correspondem ao nível de betabloqueio. O metabólito ácido tem uma meia-vida de eliminação de, aproximadamente, 3,7 horas, sendo excretado na urina com uma velocidade de depuração aproximadamente equivalente à velocidade da filtração glomerular. A excreção do metabólito é significativamente diminuída em pacientes com disfunção renal, com aumento da meia-vida de eliminação de cerca de dez vezes em relação a de indivíduos normais, estando os níveis plasmáticos consideravelmente elevados.

Os níveis sanguíneos do metanol, monitorizados em indivíduos recebendo BREVIBLOC® por até 6 horas, na dose de 300 mcg/kg/min (0,3 mg/kg/min), e 24 horas, na dose de 150 mcg/kg/min (0,15 mg/kg/min), aproximaram-se dos níveis endógenos, tendo sido inferiores a 2% dos níveis geralmente associados com toxicidade do metanol.
BREVIBLOC® mostrou ligar-se a 55% das proteínas plasmáticas humanas, enquanto o metabólito ácido liga-se a apenas 10%.
Farmacodinâmica
Os estudos de farmacologia clínica em voluntários normais têm confirmado a atividade betabloqueadora do BREVIBLOC®, mostrando redução da frequência cardíaca em repouso e durante exercício e atenuação dos aumentos de frequência cardíaca induzidos pelo isoproterenol.
Os níveis sanguíneos do BREVIBLOC® correlacionam-se com a extensão de bloqueio beta. Após o término da infusão, observa-se uma recuperação substancial do bloqueio beta em 10-20 minutos.
Em estudos de eletrofisiologia humana, BREVIBLOC® produziu efeitos típicos de um betabloqueador: diminuição da frequência cardíaca, aumento na duração do ciclo sinusal, prolongamento do tempo de recuperação do nódulo sinusal, prolongamento do intervalo AH durante o ritmo sinusal normal e durante a frequência atrial e um aumento na duração do cicio anterógrado de Wenckebach.
Em pacientes submetidos a angiografia radionuclídea, BREVIBLOC®, nas doses de 200 mcg/kg/min (0,2 mg/kg/min), produziu reduções na frequência cardíaca, na pressão arterial sistólica, no produto pressão/frequência, fração de ejeção ventricular esquerda e direita e índice cardíaco em repouso, que foram semelhantes em magnitude aos produzidos pelo propranolol intravenoso (4 mg). Durante o exercício, o BREVIBLOC® produziu reduções na frequência cardíaca, no produto pressão/frequência e índice cardíaco, que foram também semelhantes àquelas produzidas pelo propranolol, mas provocou uma queda significativamente maior na pressão arterial sistólica. Em pacientes submetidos à cateterização cardíaca, a dose terapêutica máxima de 300 mcg/kg/min (0,3 mg/kg/min) do BREVIBLOC® produziu efeitos semelhantes e, além disso, houve aumentos clinicamente não-significativos na pressão diastólica final do ventrículo esquerdo e pressão capilar pulmonar encunhada. Trinta minutos após a descontinuação da infusão de BREVIBLOC®, todos os parâmetros hemodinâmicos haviam retomado aos níveis pré-tratamento.
A cardio-seletividade relativa do BREVIBLOC® foi demonstrada em 10 pacientes portadores de asma leve. As infusões de BREVIBLOC® (100, 200 e 300 mcg/kg/min (0, 1, 0,2 e 0,3 mg/kg/min) produziram aumentos não-significativos na resistência específica das vias aéreas, em comparação com placebo. Na dose de 300 mcg/kg/min (0,3 mg/kg/min), BREVIBLOC® produziu um ligeiro aumento na sensibilidade broncomotora a estímulos de ar seco. Esses efeitos não foram clinicamente significativos, sendo BREVIBLOC® bem tolerado por todos os pacientes.
Seis dos pacientes também receberam propranolol intravenoso, sendo que dois apresentaram broncoespasmo sintomático com a dose de 1 mg, necessitando de tratamento com broncodilatador. Um outro paciente, tratado com propranolol, também experimentou broncoespasmo induzido por ar seco. Nenhum efeito adverso pulmonar foi observado nos pacientes com DPOC que receberam doses terapêuticas de BREVIBLOC® para tratamento de taquicardia supraventricular (51 pacientes) ou em condições perioperatórias (32 pacientes).
Taquicardia Supraventricular
Em dois estudos comparativos controlados, multicêntricos, randomizados, duplo-cegos de BREVIBLOC® com placebo e propranolol, doses de manutenção de 50 a 300 mcg/kg/min (0,5 a 0,3 mg/kg/min) de BREVIBLOC® mostraram-se mais efetivas do que as de placebo e, aproximadamente, tão eficazes quanto o propranolol, 3-6 mg administrado em injeções em bolo, no tratamento da taquicardia supraventricular, principalmente fibrilação atrial e “flutter” atrial. A maioria desses pacientes desenvolveu essas arritmias no período pós-operatório. Cerca de 60-70% dos pacientes tratados com BREVIBLOC® apresentaram o efeito terapêutica desejado (uma redução de 20% na frequência cardíaca, uma diminuição na frequência cardíaca para menos do que 100 bpm, ou raramente, conversão a RSN), sendo que, aproximadamente, 95% dos que responderam, o fizeram na dose de 200 mcg/kg/min (0,2 mg/kg/min) ou menos. A dose eficaz média do BREVIBLOC® foi de, aproximadamente, 100-115 mcg/kg/min (0,1-0,115 mg/kg/min) nos dois estudos. Outros estudos multicêntricos controlados em relação ao estado basal apresentaram resultados essencialmente semelhantes. Na comparação com propranolol, aproximadamente 50% dos pacientes em ambos os grupos, BREVIBLOC® e propranolol, eram concomitantemente tratados com digoxina. As velocidades de resposta foram ligeiramente maiores com ambos os betabloqueadores nos pacientes tratados com digoxina.
Em todos os estudos ocorreram diminuições significativas da pressão arterial em 20-50% dos pacientes, que foram identificados tanto como relatos de reações adversas pelos investigadores, como pela observação de uma pressão sistólica inferior a 90 mmHg ou pressão diastólica menor do que 50 mmHg.
A hipotensão foi sintomática (principalmente diaforese ou tontura) em aproximadamente 12% dos pacientes, tendo a terapia sido descontinuada em, aproximadamente, 11 % dos pacientes, cerca da metade dos quais estava sintomática. Em comparação com o propranolol, a hipotensão foi aproximadamente 3 vezes mais freqüente com BREVIBLOC®, 53% vs. 17%. A hipotensão foi rapidamente reversível com a diminuição da velocidade de infusão ou após descontinuação da terapia com BREVIBLOC®. Tanto para BREVIBLOC® como para o propranolol, a hipotensão foi menos frequentemente relatada em pacientes recebendo digoxina concomitantemente.