CARDIOXANE® (cloridrato de dexrazoxano para preparações injetáveis) é um produto liofilizado estéril, apirogênico para administração intravenosa. Trata-se de um agente cardioprotetor para uso simultâneo com a doxorrubicina.
A denominação química do cloridrato de dexrazoxano é cloridrato de (S)-4,4’-(1-metil-1,2-etanedil) bis-2,6-Piperazinediona, 4,4’-propilendil; é um derivado cíclico do EDTA (ácido etinildiaminotetracético), e desenvolve potente ação quelante intracelular.
Farmacodinâmica
Importantes evidências sugerem que o efeito cardiotóxico dose-dependente da doxorrubicina pode ser atribuído à sobrecarga oxidativa dos radicais livres, cuja geração é mediada pelos íons ferro mediante a formação do complexo ferro-doxorrubicina e consequente liberação dos radicais livres no músculo cardíaco, particularmente susceptível à ação lesiva dos mesmos.
A administração de CARDIOXANE® diminui os efeitos adversos da doxorrubicina sobre o miocárdio, pois CARDIOXANE® é capaz de atravessar rapidamente as membranas celulares, sofrendo hidrólise na fibra muscular cardíaca e transformando-se em um agente quelante de anel aberto, que estabelece ligações com os íons metálicos. A captação e sucessiva hidrólise de CARDIOXANE® protege o miocárdio da cardiotoxicidade da doxorrubicina, evitando a formação do complexo Fe3+ – doxorrubicina e a liberação dos radicais livres reativos.
Como a ação terapêutica e os efeitos tóxicos desenvolvidos pela doxorrubicina são mediadas por diferentes mecanismos, a presença de CARDIOXANE® não altera a eficácia antitumoral da
doxorrubicina como importante agente antineoplásico.
Farmacocinética
A farmacocinética do CARDIOXANE® após a administração intravenosa, pode ser adequadamente descrita como um modelo bicompartimental aberto, com eliminação de primeira ordem. Os valores médios de sua meia-vida alfa e beta são de aproximadamente 15 e 140 minutos.
A disposição cinética do dexrazoxano é dose-independente, obedecendo a uma relação linear entre as áreas sob as curvas concentração plasmática-tempo, com doses administradas variando entre 60-900 mg/m2. A concentração-pico média do dexrazoxano plasmático é de 36,5 μg/ml após 15 minutos de infusão de uma dose de 500 mg/m2 de CARDIOXANE® administrados 15 a 30 minutos antes de uma dose de 50 mg/m2 da doxorrubicina.
Os importantes parâmetros farmacocinéticos do dexrazoxano encontram-se resumidos na tabela abaixo:
|
Dose doxorrubicina (mg/m2) |
Dose Cardioxane (mg/m2) |
Número de pacientes |
Meia vida De Eliminação |
Depuração plasmática (L/h/m2) |
Depuração renal (L/h/m2) |
Volume de Distribuição no estado de equilíbrio (L/m2) |
|
50 |
500 |
10 |
2,5 |
7,88 |
3,35 |
22,4 |
|
60 |
600 |
5 |
2,1 |
6,25 |
– |
22 |
O volume aparente de distribuição é de 1,1 L/Kg. Após uma distribuição rápida nos tecidos (~ 0,2 a 0,3 horas), o dexrazoxano alcança um equilíbrio pós-distribuição dentro de duas a quatro horas, e as concentrações mais altas do fármaco inalterado e do produto de hidrólise aparecem no fígado e rins. A via de eliminação mais importante do fármaco é a urinária. A recuperação urinária total do dexrazoxano inalterado é da ordem de 40%. A depuração do fármaco pode diminuir em pacientes com baixa depuração de creatinina. O dexrazoxano não penetra no líquido cefalorraquidiano em quantidades clinicamente significativas.
Os estudos in vitro demonstraram que CARDIOXANE® não se apresenta significativamente ligado às proteínas séricas: menos de 2% do dexrazoxano se acoplam às mesmas. A farmacocinética do dexrazoxano ainda não foi avaliada em crianças e em pacientes com insuficiência renal ou hepática.
Um estudo cruzado realizado em pacientes com câncer demonstrou que não houve alteração significativa nos parâmetros farmacocinéticos da doxorrubicina (50 mg/m2) e seu metabólito predominante, doxorrubicinol, na presença do dexrazoxano (500 mg/m2).