Características farmacológicas chron asa 5

Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Anti-inflamatórios intestinais (A07 EC02)
CHRON-ASA 5® tem como princípio ativo a mesalazina, que é quimicamente denominado como ácido 5-amino salicílico ou 5-ASA.
Está estabelecido que a mesalazina é o componente ativo da sulfassalazina, a qual é utilizada para o tratamento da colite ulcerativa e Doença de Crohn.
O exato mecanismo de ação da mesalazina ainda é desconhecido, embora pareça que ela deva estar presente em uma certa concentração no local de inflamação, sofrendo transformação em acetil 5-ASA. Baseado nos resultados clínicos, o valor terapêutico da mesalazina após a administração oral ou retal parece ocorrer devido ao efeito local no tecido intestinal inflamado, ao invés do efeito sistêmico.
Aumento da migração leucocitária, produção anormal de citocina, aumento da produção de metabólitos do ácido aracdônico, particularmente leucotrieno B4, e aumento da formação de radicais livres no tecido intestinal inflamado estão presentes em pacientes com doença inflamatória intestinal. A mesalazina tem in vitro e in vivo, um efeito farmacológico que inibe a quimiotaxia leucocitária, diminui a produção de citocina e leucotrieno e elimina os radicais livres. Atualmente, não se sabe qual destes mecanismos, ou se algum deles possui um papel predominante na eficácia clínica da mesalazina. O risco de câncer coloretal é aumentado na colite ulcerativa, especialmente em pacientes com doença extensa, por mais de 8 anos, com histórico familiar de primeiro grau de câncer coloretal ou com colangite esclerosante primária. O risco de câncer coloretal associado a colite é estimado em 2% em 10 anos, 8% em 20 anos e 18% em 30 anos após os primeiros sintomas da colite ulcerativa.
Uma metanálise de 9 estudos observacionais (3 coortes e 6 casos-controle), com 334 casos de câncer coloretal e 140 casos de displasia em um total de 1932 pacientes com colite ulcerativa demonstrou uma redução do risco de câncer coloretal de aproximadamente 50%, bem como para o endpoint associado de câncer coloretal e displasia, em pacientes tratados com mesalazina. A redução do risco de câncer coloretal foi dose dependente conforme sugerido por metanálise de estudos utilizando dose diária, demonstrando um efeito quimioprofilático da mesalazina em quantidades superiores a 1,2 mg/dia. Além disso, a quimioprofilaxia foi associada ao tempo de vida da mesalazina. Por fim, seguir corretamente o tratamento de manutenção com mesalazina demonstrou reduzir o risco de câncer coloretal.
Os efeitos observados da mesalazina em modelos experimentais e em pacientes sustentam o papel da mesalazina na prevenção de câncer coloretal associado à colite, com a downregulation (regulação descendente) tanto das vias dependentes de inflamação quanto das não- dependentes que estão envolvidas no desenvolvimento do coloretal associado às colites.

Propriedades farmacocinéticas
Disposição e disponibilidade local:
A atividade terapêutica da mesalazina depende basicamente do contato local da droga com a área inflamada da mucosa intestinal.
Absorção oral:
Baseado em dados de urina de voluntários saudáveis, 30 a 50% da dose ingerida é absorvida após a administração oral, principalmente no intestino delgado.
O Tmax é aproximadamente 0,5 hora devido a rápida absorção e eliminação por acetilação no fígado. Seis horas após a administração o componente relacionado não foi encontrado no plasma. Na urina 54% da dose foi recuperada exclusivamente como metabólito acetilado. Menos que 2% da dose foi encontrado nas fezes e também como metabólito.
Se a mesalazina é administrada oralmente como uma suspensão (1000 mg/40 mL), o Tmax é levemente menor que a administração em jejum. A concentração máxima de mesalazina é alcançada dentro de 1 hora, a acetil-mesalazina tem um Tmax de 1,5 h.
A mesalazina é detectada no plasma 15 minutos após a administração. As concentrações plasmáticas máximas podem ser vistas entre 1 a 4 horas após a dose. Após diminuição gradual, a mesalazina não será mais detectável em 12 horas após a dose. A curva de concentração da acetil-mesalazina segue o mesmo perfil, porém as concentrações são geralmente mais altas e a eliminação mais lenta.
A taxa metabólica de acetil-mesalazina para mesalazina plasmática após administração oral varia de 3,5 a 1,3 após doses diárias de, respectivamente, 500 mg x 3 e 2 g x 3 sugerindo uma acetilação dose-dependente que pode ser objeto de saturação.
A média do steady-state das concentrações plasmáticas de mesalazina são aproximadamente 2 mcmol/L, 8 mcmol/L e 12 mcmol/L após doses diárias, respectivamente, de 1,5 g, 4 g e 6 g. Para a acetil-mesalazina, as concentrações correspondentes são 6 mcmol/L e 13 mcmol/L e 16 mcmol/L.
Devido à rápida absorção e a necessidade de um efeito tópico, formulações orais de mesalazina não trazem nenhum benefício para pacientes com doença inflamatória intestinal localizada nas partes mais distantes do trato gastro-intestinal. Assim, o benefício da administração retal de mesalazina é óbvio. A via com alta concentração local pode ser providenciada com preparações de baixa absorção sistêmica.
O trânsito e a liberação da mesalazina após a administração oral são independentes da administração em conjunto com alimentos, no entanto, a absorção sistêmica será reduzida.

Distribuição:
A mesalazina e o seu metabólito principal não atravessam a barreira hemato- encefálica. A mesalazina e a acetil-mesalazina atravessam a placenta e aparecem no leite materno.
A ligação à proteína da mesalazina é de aproximadamente 50% e de acetil-mesalazina é de cerca de 80%.
Metabolismo:
O principal metabólito da mesalazina é o derivado n-acetilado, a n-acetil-mesalazina (acetil mesalazina). A existência de outros metabólitos é baixa, assim como o total recuperado de mesalazina após a administração (soma da mesalazina e acetil-mesalazina na urina e fezes).
Foi relatado que a mesalazina pode ser alvo de clivagem bacteriana por certas cepas de pseudômonas aeróbicas para L-malato, piruvato e amônia. Entretanto, é muito improvável que este processo possa ocorrer no intestino humano uma vez que a maioria das bactérias intestinais são anaeróbicas.
A mesalazina é propensa a degradação oxidativa com a formação de ácido gentísico ou produtos de auto-ligação.

Local do metabolismo da acetilação:
A mesalazina sofre metabolismo à N-acetil-mesalazina (acetil-mesalazina) tanto pré-sistêmico pela mucosa intestinal, como pós-sistêmico pelo fígado, sendo que a acetilação também pode ocorrer pela ação de bactérias do cólon.
A n-acetilação da mesalazina ocorre tanto antes, como após a absorção sistêmica no intestino.
A acetilação pré-sistêmica ocorre após a ingestão de mesalazina pelos colonócitos e é catalizada pela nacetil-transferase presente no citosol das células. Sugere-se que a acetilação ocorra imediatamente após a administração. A acetil-mesalazina é então transportada para fora das células da mucosa intestinal por difusão. A acetil-mesalazina sozinha é muito pouco absorvida pelas células da mucosa intestinal.
Uma limitada acetilação pré-sistêmica também pode ser realizada pelas bactérias entéricas anaeróbicas.
A acetilação sistêmica ocorre no fígado e há indícios que este processo pode tornar-se saturado. A acetilação parece não ser dependente do fenótipo acetilador do paciente.

Atividade dos metabólitos:
Para a retocolite ulcerativa ativa, enemas de acetil-mesalazina foram comparados com o placebo e mesalazina. Uma diferença significativa a favor da mesalazina foi encontrada e, num único estudo, foram encontradas diferenças significativas entre a acetil-mesalazina e placebo. Não há indicações de que a acetil-mesalazina tem um maior efeito antiinflamatório no tratamento da doença inflamatória intestinal.
Acredita-se que a acetil-mesalazina seja clinicamente inativa, embora ainda não tenha sido confirmado.

Excreção:
A eliminação tem uma meia-vida constante (T1/2) e após a administração intravenosa de mesalazina dissolvida em um tampão isotônico. A meia-vida plasmática de mesalazina pura é aproximadamente de 40 minutos para a mesalazina e, 70 minutos para a acetil-mesalazina. Devido à liberação contínua da mesalazina de CHRON-ASA 5® por todo o trato gastrintestinal, a meia-vida de eliminação não pode ser determinada após a administração oral. No entanto, o steady-state é atingido após o período de tratamento de 5 dias de administração oral.
A mesalazina e a acetil-mesalazina são excretadas na urina, assim como nas fezes. Após administração intravenosa, foi demonstrado que a excreção é quase que exclusivamente na urina, somente uma pequena quantidade foi encontrada nas fezes e somente como acetil-mesalazina, sugerindo que a maioria da acetil-mesalazina origina-se da acetilação intestinal. A excreção urinária consiste principalmente de acetil- mesalazina.

Características nos pacientes:
A distribuição da mesalazina na mucosa intestinal após a administração oral é levemente afetada apenas por alterações patofisiológicas, tais como diarreia e aumento da acidez intestinal observados durante a doença inflamatória intestinal ativa. A redução na absorção sistêmica para 20% a 25% de dose diária foi observada em pacientes com trânsito intestinal acelerado. Também foi visto um aumento correspondente na excreção fecal.
Em pacientes com função renal e hepática prejudicada, a diminuição resultante na taxa de eliminação e o aumento na concentração sistêmica de mesalazina, pode aumentar o risco de reações adversas nefrotóxicas.
O tempo para que ocorra o efeito é individual, uma vez que o movimento peristáltico intestinal varia de indivíduo para indivíduo. Além disso, o tempo para que ocorra o efeito será dependente da localização da doença. Quanto mais proximal a localização da doença, mais rápido o efeito e vice-versa. Portanto, o efeito pode ser esperado no período entre 2 e 5 horas.