Características farmacológicas concerta

CONCERTA com posologia, indicações, efeitos colaterais, interações e outras informações. Todas as informações contidas na bula de CONCERTA têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes com CONCERTA devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.



Farmacodinâmica
O cloridrato de metilfenidato é um estimulante do sistema nervoso central. O mecanismo de ação terapêutica no Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH) não é conhecido. Acredita-se que o metilfenidato bloqueie a recaptação de norepinefrina e dopamina no neurônio pré-sináptico e aumente a liberação destas monoaminas no espaço extraneuronal. O metilfenidato é uma mistura racêmica composta por isômeros d e l. O isômero d tem atividade farmacológica maior que o isômero l.
O efeito é observado até 12 horas após a administração.

Farmacocinética
– Absorção
O metilfenidato é rapidamente absorvido. Após a administração oral de Concerta* a adultos, a concentração plasmática de metilfenidato aumenta rapidamente, atingindo um pico inicial em cerca de 1-2 horas, e continua a aumentar, gradualmente, nas horas subsequentes. A concentração plasmática máxima é atingida em cerca de 6 a 8 horas, após o que se inicia uma redução gradual do nível plasmático de metilfenidato. A administração de Concerta* em dose única diária minimiza as flutuações entre as concentrações plasmáticas de pico e vale associadas com o metilfenidato de liberação imediata administrado 3 vezes ao dia. A biodisponibilidade relativa de Concerta* em dose única diária é comparável à do metilfenidato administrado 3 vezes ao dia, em adultos.
Os parâmetros farmacocinéticos médios em 36 adultos após a administração de Concerta* 18 mg uma vez ao dia e cloridrato de metilfenidato 5 mg três vezes ao dia estão resumidos na Tabela 1.

Tabela 1: Parâmetros Farmacocinéticos (Média + DP)

Parâmetros

CONCERTA*
(18 mg uma vez/dia)
(n=36)

cloridrato de metilfenidato
(5 mg três vezes/dia)
(n=35)

Cmáx (ng/mL) 3,7  ±  1,0 4,2 ± 1,0
Tmáx (h) 6,8 ± 1,8 6,5 ± 1,8
AUCinf (ng.h/mL) 41,8 ± 13,9 38,0 ± 11,0
T 1/2 (h) 3,5 ± 0,4 3,0 ± 0,5



Não foram observadas diferenças na farmacocinética de Concerta* após administração única ou repetida da dose única diária, indicando não haver acúmulo significativo do fármaco. A área sob a curva de concentração plasmática (AUC) e a meia-vida de eliminação (t1/2) após administração repetida da dose única diária são semelhantes às observadas após a primeira dose de Concerta*.

– Proporcionalidade à dose
Após a administração de Concerta* em dose única de 18, 36 e 54 mg/dia a adultos sadios, a Cmáx e a AUC(0-inf) do d-metilfenidato foram proporcionais à dose, enquanto a Cmáx e a AUC(0-inf) do l-metilfenidato aumentaram desproporcionalmente em relação à dose. Após a administração de Concerta*, as concentrações plasmáticas do isômero l foram aproximadamente 1/40 das concentrações plasmáticas do isômero d.
Em adultos sadios, a administração única e múltipla da dose única diária de Concerta* variando de 54 a 144 mg/dia resultou em aumentos na Cmáx e na AUCinf lineares e proporcionais à dose para o metilfenidato total e seu principal metabólito, o ácido alfa-fenil-piperidino acético (PPAA). A dose única, a depuração no estado de equilíbrio (dia 4) e os parâmetros de meia-vida foram semelhantes, indicando que não houve dependência do tempo na farmacocinética do metilfenidato. A relação de metabólito (PPAA) para o fármaco de origem (metilfenidato) foi constante ao longo das doses de 54 a 144 mg/dia, tanto após uma dose única e com doses múltiplas.
Em um estudo de doses múltiplas em pacientes adolescentes com TDAH com idade entre 13 e 16 anos tomando de 18 a 72 mg/dia de Concerta*, Cmáx média e AUCtau (área sob a curva da concentração plasmática para um intervalo de dose) de d-metilfenidato e de metilfenidato total aumentaram proporcionalmente em relação à dose.

-Distribuição: Em adultos, as concentrações plasmáticas de metilfenidato declinam biexponencialmente após a administração oral. A meia-vida do metilfenidato em adultos após administração oral de Concerta* é de aproximadamente 3,5 horas.

-Metabolismo
Em humanos, o metilfenidato é essencialmente metabolizado por desesterificação, transformando-se em ácido alfa-fenil-piperidino acético (PPAA), que tem pouca ou nenhuma atividade farmacológica. Em adultos, o metabolismo de Concerta*, administrado em dose única diária, avaliado pela transformação em PPAA, é semelhante à do metilfenidato de liberação imediata, administrado 3 vezes ao dia. O metabolismo de doses únicas ou repetidas de Concerta* uma vez ao dia é semelhante.

– Eliminação
Após administração oral de metilfenidato marcado com radioisótopo em humanos, cerca de 90% da radioatividade foi recuperada na urina. O principal metabólito urinário foi o PPA, correspondendo a aproximadamente 80% da dose do composto precursor.

– Efeito de alimentos
Em pacientes, não houve diferença na atividade quer farmacodinâmica quer farmacocinética de Concerta* quando administrado após uma refeição com elevado teor de gordura. Não há evidência de alteração da absorção na presença ou ausência de alimentos.

– Efeito do álcool
Um estudo “in vitro” foi conduzido para explorar o efeito do álcool nas características de liberação do metilfenidato a partir dos comprimidos com a concentração de 18 mg de Concerta*. Em uma concentração de álcool de até 40% não houve aumento na liberação de metilfenidato na primeira hora. Os resultados com os comprimidos de concentração de 18 mg são considerados representativos para todos os comprimidos das outras concentrações.

– Populações especiais
Sexo: em adultos normais, a média dos valores da área sob a curva AUC (0-inf) de Concerta* ajustados pela dose foram de 36,7 ng.h/mL em homens e de 37,1 ng.h/mL em mulheres, sem diferença detectável entre os dois grupos.
Raça: em adultos em uso de Concerta*, a área sob a curva AUC ajustada pela dose foi consistente entre grupos étnicos. Entretanto, o tamanho da amostra pode ter sido insuficiente para detectar variações étnicas na farmacocinética.
Idade: a farmacocinética de Concerta* não foi estudada em crianças com idade inferior a 6 anos.

– Insuficiência renal
Não há experiência com o uso de Concerta* em pacientes com insuficiência renal. Após a administração oral de metilfenidato marcado com radioisótopos em humanos, o metilfenidato foi extensamente metabolizado e cerca de 80% da radiotividade foi excretada na urina na forma de PPAA. Como a depuração renal não é uma via importante de depuração plasmática do metilfenidato, espera-se que a insuficiência renal tenha pouco efeito na farmacocinética de Concerta*.

– Insuficiência hepática
Não há experiência com o uso de Concerta* em pacientes com insuficiência hepática.

Estudos pré-clínicos
Em um estudo de carcinogenicidade por toda a vida, conduzido em camundongos, o cloridrato de metilfenidato provocou um aumento em adenomas hepatocelulares, e apenas em machos, um aumento em hepatoblastomas na dose diária de aproximadamente 60 mg/kg/dia. Esta dose é consideravelmente mais alta que a dose recomendada para humanos em mg/kg. Hepatoblastoma é um tipo de tumor maligno relativamente raro em roedores. Não houve aumento no total de tumores hepáticos malignos. A linhagem de camundongo usada é sensível ao desenvolvimento de tumores hepáticos e a significância destes resultados para seres humanos é desconhecida.
Um estudo similar por toda a vida, conduzido em ratos, na dose de cloridrato de metilfenidato de até 45 mg/kg/dia não mostrou evidência de carcinogenicidade.
Em um estudo de 24 semanas na linhagem p53+/- de camundongo transgênico não houve evidência de carcinogenicidade nas doses de cloridrato de metilfenidato de até 74 mg/kg/dia.
Não foram observados eventos adversos toxicológicos em dois estudos separados de 30 dias em cães com administração oral de Concerta* em doses de até 72 mg/dia (até 8,6 mg/kg/dia) e 144 mg/dia (até 22 mg/kg/dia), respectivamente.
O metilfenidato não foi mutagênico no teste de Ames “in vitro” de mutações reversas ou no teste de mutação antecipada de célula de linfoma de camundongo “in vitro”. Trocas de cromátides irmãs e aberrações cromossômicas estavam aumentadas em um teste “in vitro” em cultivo de células ovarianas de camundongo chinês (Chinese Hamster). O metilfenidato foi negativo “in vivo” no teste de micronúcleo de medula óssea de camundongo.