Informações ambisome

O AmBisome, uma formulação liposomal única de anfotericina B, desenvolvida pela Gilead Sciences,Inc., é o primeiro fármaco liposomal comercializado para administração endovenosa. Esta monografia resume as informações disponíveis sobre AmBisome, e compara este produto à anfotericina B convencional. O AmBisome é muito eficaz em doentes com infecção fúngica profunda ou sistêmica, nos quais não esteja indicado o tratamento com a apresentação tradicional de anfotericina B. Liposomas Observados pela primeira vez por Bangham et al, em 1964 (1,2), rapidamente se estabeleceu que os liposomas eram vesículas membranosas, protegendo no seu interior uma pequena quantidade de meio aquoso³. Na década de 1970 a 1980, os liposomas atraíram as atenções da comunidade científica, médica e até dos cidadãos, como potenciais sistemas de distribuição de fármacos em determinados alvos, tendo inclusive um número reduzido de doentes sido tratados com preparações experimentais de liposomas. Porém, problemas de ordem técnica atrasaram a administração endovenosa generalizada de liposomas em seres humanos na década de 1980. Têm-se multiplicado os esforços no campo da pesquisa sobre esta abordagem terapêutica, tendo muitas destas dificuldades iniciais sido ultrapassadas. A utilização médica de formulações endovenosas de liposomas alcançou um novo estágio com a experiência desta nova alternativa terapêutica. Anfotericina B O agente antifúngico padrão de largo espectro – anfotericina B – é geralmente considerado fármaco de primeira escolha no tratamento das infeções fúngicas sistêmicas graves. Porém, a sua administração em doentes já gravemente debilitados, é seguida geralmente de reações adversas, incluindo arrepios, febre, cefaléias, náuseas, vômitos, diarréia, anorexia, mal-estar geral, mialgias ou artralgias, flebite no local da infusão, anemia hemolítica e nefrotoxicidade. De todas estas reações, a nefrotoxicidade é de longe a mais grave, uma vez que a deterioração da função renal limita freqüentemente a dose ou o tratamento, reduzindo a probabilidade de um resultado clínico satisfatório. A necessidade de minorar os efeitos tóxicos da anfotericina B veio estimular uma grande variedade de abordagens experimentais. As tentativas iniciais, envolvendo formulações microcristalinas, administração conjunta com outros fármacos e utilização de ésteres hidrossolúveis da anfotericina constituíram insucessos. Porém, em 1982, dois trabalhos demonstraram que vesículas contendo ergosterol – liposomas – e encapsulando anfotericina B, eram muito menos tóxicas do que a apresentação convencional, o que permitia a utilização de doses mais elevadas e mais eficazes da formulação liposomal em ratinhos com infecções fúngicas (4,5). Lopez-Berestein et al demonstraram subseqüentemente que tanto os ratinhos normais como os neutropênicos infectados com Candida albicans apresentavam maiores períodos de sobrevivência quando tratados com anfotericina B liposomal do que quando tratados com uma dose mais baixa, tolerável, de anfotericina B livre. Estes autores demonstraram também que em 21 doentes com patologia oncológica, nos quais a anfotericina B falhara, 17 (81%) manifestaram uma resposta completa ou parcial à formulação liposomal (8,9). O tamanho considerável (até 6 nm de diâmetro) (6) dos liposomas multilamelares constituía uma desvantagem, aumentando o potencial de embolização do produto após infusão endovenosa. Para minimizar este risco, Tremblay et al (10) injetaram liposomas unilamelares (0,06 a 0,1 nm de diâmetro), contendo anfotericina B, em ratinhos com candidíase disseminada. As taxas de sobrevivência foram superiores às verificadas em animais tratados com anfotericina B convencional e as doses administradas superiores às toleráveis com o fármaco convencional. Szoka et al (11) demonstraram posteriormente que pequenos liposomas unilamelares , contendo anfotericina B, eram menos tóxicos do que vesículas maiores com a mesma composição; a menos tóxica das formulações testadas era constituída por uma proporção molar de 5:4 de fosfatidilcolina de ovo e colesterol, com um diâmetro de 0,06 a 0,14 nm. Em meados da década de 80, a NeXstar Pharmaceuticals, Inc., após vários anos de investigação em biotecnologia, convicta que o encapsulamento liposomal da anfotericina B era a melhor forma de aumentar a utilidade clínica deste importante agente antifúngico, iniciou então um programa de pesquisa e desenvolvimento, que culminou no desenvolvimento do AmBisome, uma preparação liposomal unilamelar, homogênea, altamente estável, com um perfil de segurança e eficácia que tem sido evidenciado em numerosos ensaios pré-clínicos e clínicos.