Características farmacológicas serevent spray

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FARMACODINÂMICAS
Mecanismo de ação e efeitos farmacodinâmicos
O salmeterol é um agonista seletivo de ação longa (12 horas) do receptor 2-adrenérgico que apresenta uma longa cadeia lateral, que se liga ao sítio externo do receptor.
Esta propriedade farmacológica do salmeterol oferece proteção mais efetiva contra a broncoconstrição induzida por histamina e permite uma broncodilatação prolongada, de pelo menos 12 horas, maior do que a oferecida por doses convencionais de 2-agonistas de ação curta.Testes in vitro demonstraram que o salmeterol é um inibidor potente e de longa duração da liberação de mediadores derivados dos mastócitos do pulmão humano, tais como histamina, leucotrienos e prostaglandina D2. No ser humano, inibe as fases primária e tardia da resposta ao alérgeno inalado. A inibição da resposta tardia persiste por mais de 30 horas após dose única, quando o efeito broncodilatador já não é mais evidenciado. A dose única do salmeterol atenua a hiper-reatividade brônquica. Essas propriedades indicam que esse fármaco possui atividade adicional não-broncodilatadora, cuja importância clínica completa ainda não está clara. O mecanismo é diferente do efeito antiinflamatório dos corticosteróides, que não podem ser interrompidos nem ter sua dose reduzida quando o salmeterol é prescrito.
O salmeterol tem sido estudado no tratamento de condições associadas à doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), na qual mostrou melhorar a função pulmonar e a qualidade de vida. Atua como um 2-agonista no componente reversível da doença. Estudos in vitro demonstraram que o salmeterol também aumenta a frequência de batimento ciliar das células epiteliais do brônquio humano e reduz o efeito da toxina de Pseudomonas no epitélio brônquico de pacientes com fibrose cística.
Propriedades farmacocinéticas
O salmeterol atua localmente nos pulmões, por isso os níveis plasmáticos não contribuem para o efeito terapêutico. Existem apenas dados limitados sobre a farmacocinética do salmeterol, em razão da dificuldade técnica de dosar a concentração plasmática desse fármaco, que é muito baixa após a administração de doses terapêuticas (aproximadamente 200 pg/ml ou menos).
Em um estudo de interação medicamentosa controlado com placebo, cruzado, realizado em 15 indivíduos sadios, a co-administração de Serevent® (50 mcg duas vezes ao dia, por via inalatória) com o inibidor do CYP3A4 cetoconazol (400 mg uma vez por dia, por via oral) durante sete dias resultou em aumento significativo da concentração plasmática do salmeterol (1,4 vez a Cmáx e 15 vezes a ASC). Não houve aumento de acumulação do salmeterol durante a administração repetida. Em três sujeitos de pesquisa foi retirada a coadministração de Serevent® com cetoconazol devido a prolongamento do intervalo QTc ou palpitações com taquicardia sinusal. Nos 12 sujeitos de pesquisa restantes, a coadministração de Serevent® com cetoconazol não resultou em efeito clinicamente significativo sobre o ritmo cardíaco, os níveis séricos de potássio ou a duração do QTc (ver Precauções e Advertências e Interações Medicamentosas).

Absorção
Após a administração de doses regulares de xinafoato de salmeterol, o ácido hidroxinaftóico pode ser detectado na circulação sistêmica, atingindo, no estado de equilíbrio, concentrações de aproximadamente 100 ng/ml. Essas concentrações são até 1.000 vezes menores do que os níveis no estado de equilíbrio observados em estudos de toxicidade e, quando em terapia regular de longa duração (de mais de 12 meses) em pacientes com obstrução das vias aéreas, mostraram não produzir efeitos maléficos.

Metabolismo
Um estudo in vitro demonstrou que o salmeterol é extensivamente metabolizado ao a- hidroxissalmeterol (oxidação alifática) pelo CYP3A4. Outro estudo, com salmeterol e eritromicina em voluntários sadios, não mostrou alterações clínicas significativas nos parâmetros farmacocinéticos do salmeterol com doses de eritromicina de 500 mg três vezes ao dia.
No entanto, em um estudo de interação salmeterol-cetoconazol observou-se como resultado um aumento significativo da concentração plasmática do salmeterol (ver Precauções e Advertências e Interações Medicamentosas).

Estudos clínicos
Asma
Um estudo clínico multicêntrico com o salmeterol (SMART) realizado nos Estados Unidos comparou a segurança desse fármaco com a de placebo quando adicionados à terapia usual. Não houve diferenças significativas de objetivo primário, ou seja, da combinação entre mortes relacionadas a problemas respiratórios e eventos respiratórios com risco à vida. O estudo demonstrou um aumento significativo das mortes relacionadas à asma em pacientes que receberam salmeterol: 13 mortes em 13.176 pacientes tratados por 28 semanas, versus 3 mortes em 13.179 pacientes tratados com placebo. O estudo não foi desenhado para avaliar o impacto do uso concomitante de corticosteróides inalatórios. Entretanto, análises post-hoc mostraram não haver diferença significativa entre os grupos de tratamento no que diz respeito a mortes relacionadas à asma nos pacientes que utilizavam corticosteróides inalatórios desde o início (4/6.127 com salmeterol versus 3/6.138 com placebo). O número de mortes relacionadas à asma em grupos que não usavam corticosteroides inalatórios foi de 9/7.049 com salmeterol versus 0/7.041 com placebo.
Principais descobertas do SMART: objetivo primário morte por todas causas ou hospitalização por todas as causas.