Propriedades Farmacodinâmicas
O cloridrato de tramadol é um analgésico opioide de ação central. É um agonista puro não seletivo dos receptores opioides μ (mi), δ (delta) e κ (kappa), com uma afinidade maior pelo receptor μ (mi). Outros mecanismos que contribuem para o efeito analgésico de cloridrato de tramadol são a inibição da recaptação neuronal de noradrenalina e o aumento da liberação de serotonina.
O cloridrato de tramadol tem um efeito antitussígeno. Em contraste com a morfina, de uma maneira geral, doses analgésicas de cloridrato de tramadol não apresentam efeito depressor sobre sistema respiratório. A motilidade gastrintestinal também não é afetada. Os efeitos no sistema cardiovascular tendem a ser leves. Foi relatado que a potência de cloridrato de tramadol é 1/10 a 1/6 da potência da morfina.
Propriedades Farmacocinéticas
Após administração intramuscular em humanos, cloridrato de tramadol é rápida e completamente absorvido: o pico médio de concentração sérica (Cmáx) é atingido após 45 minutos, e a biodisponibilidade é quase 100%.
O cloridrato de tramadol apresenta uma alta afinidade tecidual (Vd, (beta) = 203 ± 40 L) e cerca de 20% liga-se às proteínas plasmáticas.
O cloridrato de tramadol atravessa as barreiras placentária e hematoencefálica. Pequenas quantidades de cloridrato de tramadol e do derivado O-desmetil são encontradas no leite materno (0,1% e 0,02% da dose aplicada, respectivamente). A inibição das isoenzimas CYP3A4 e/ou CYP2D6 envolvidos na biotransformação de cloridrato de tramadol pode afetar a concentração plasmática de cloridrato de tramadol ou seus metabólitos ativos. Até o momento, não foram observadas interações clinicamente relevantes.
O cloridrato de tramadol e seus metabólitos são quase completamente excretados via renal. A excreção urinária cumulativa é 90% da radioatividade total da dose administrada. A meia-vida de eliminação (t1/2, β) é de aproximadamente 6 horas, independentemente da via de administração. Em pacientes acima de 75 anos de idade, a meia-vida de eliminação pode ser prolongada por um fator de aproximadamente 1,4. Em pacientes com cirrose hepática, as meias-vidas de eliminação são de 13,3 ± 4,9 h (cloridrato de tramadol) e 18,5 ± 4,9 h (O-desmetiltramadol); em um caso extremo, determinou-se 22,3 h e 36 h, respectivamente. Em pacientes com insuficiência renal (clearance de creatinina < 5 mL/minuto), os valores foram 11 ± 3,2 h e 16,9
± 3 h; em um caso extremo 19,5 h e 43,2 h, respectivamente.
Em humanos, o cloridrato de tramadol é metabolizado principalmente por N- e O-desmetilação e conjugação dos produtos da O- desmetilação com ácido glicurônico. Somente o O-desmetiltramadol é farmacologicamente ativo. Há diferenças quantitativas interindividuais consideráveis entre os outros metabólitos. Até o momento, onze metabólitos foram detectados na urina. Experimentos em animais demonstraram que O-desmetiltramadol é 2-4 vezes mais potente do que o fármaco inalterado. A meia- vida t1/2, (6 voluntários sadios) é de 7,9 h (5,4 – 9,6h), bastante similar à meia-vida de cloridrato de tramadol.
O Cloridrato de tramadol tem um perfil farmacocinético linear dentro da faixa de dose terapêutica.
A relação entre concentrações séricas e o efeito analgésico é dose-dependente, mas varia consideravelmente em casos isolados. Uma concentração sérica de 100-300 ng/mL é usualmente eficaz.
Dados de Segurança Pré-Clínicos
Após a administração repetida oral e parenteral de cloridrato de tramadol por 6-26 semanas em ratos e cães, e após administração oral por 12 meses em cães, testes hematológicos, clínico-químicos e histológicos não demonstraram evidências de alterações relacionadas à substância. Somente ocorreram manifestações no sistema nervoso central após doses altas, consideravelmente acima da dose terapêutica (agitação, salivação, convulsão e redução do ganho de peso). Ratos e cães toleraram doses orais de 20 mg/kg e 10 mg/kg de peso corpóreo, respectivamente, e cães toleraram doses retais de 20 mg/kg de peso corpóreo, sem qualquer reação.
Em ratos, doses de no mínimo 50 mg/kg/dia de cloridrato de tramadol causaram toxicidade materna e aumento da mortalidade neonatal. Os problemas com a prole foram distúrbios de ossificação e retardo na abertura vaginal e dos olhos. A fertilidade masculina não foi afetada. Após doses elevadas (mínimo de 50 mg/kg/dia), as fêmeas sofreram redução na ocorrência de gravidez. Em coelhos, foi relatada toxicidade materna em doses superiores a 125 mg/kg e anomalias esqueléticas na prole.
Em alguns testes in vitro, houve evidência de efeitos mutagênicos. Estudos in vivo não demonstraram tais efeitos. Até o momento, tramadol pode ser classificado como não mutagênico. Foram realizados estudos quanto ao potencial tumorigênico do cloridrato de tramadol em ratos e camundongos.
O estudo em ratos, não demonstrou evidência de aumento na incidência de tumores devido a essa substância. No estudo em camundongos, houve uma incidência aumentada de adenomas de células hepáticas em animais machos (aumento dose-dependente, não significativo a partir de 15 mg/kg) e um aumento nos tumores pulmonares em fêmeas de todos os grupos de doses (significativo, mas não dose-dependente).
Características farmacológicas sylador
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