Características farmacológicas venalot

Características
Melhora da microcirculação, efeito protetor do endotélio e hemodinâmico: Os agentes cumarina e troxerrutina contidos no Venalot® apresentam efeito protetor do endotélio capilar, melhorando a capacidade do fluxo sangüíneo através de ações hemodinâmicas e antitrombóticas. Com isto, a exsudação de plasma para o interstício é diminuída. Obtêm-se, assim, melhora do fluxo capilar que é apoiada pelos efeitos hemodinâmicos, demonstrado especialmente pela troxerrutina, para a flexibilidade dos eritrócitos. No caso de insuficiência venosa crônica, obtêm-se diminuição da adesão de leucócitos, que danifica as paredes capilares e causa inflamações, assim como da agregação de trombócitos, o que entre outros, é o centro dos processos patológicos.
Efeito antiedematoso, antiflogísticos, protetor de tecido e linfocinético: A cumarina contida estimula o efeito proteolítico dos macrófagos, em edemas locais ricos em proteínas. Com a proteólise ocorre uma rápida remissão dos edemas e do processo inflamatório, pois, a proteína do edema, responsável pela retenção de água intersticial, causadora e mantenedora do processo inflamatório, é dividida em pequenas moléculas e frações de moléculas. Estas são transportadas através de capilares sangüíneos e linfáticos, obtendo-se um aumento da capacidade de transporte linfático, pelo visível efeito linfocinético da cumarina e da troxerrutina.
Em modelos de inflamação definidos farmacologicamente, a inflamação aguda é influenciada pela cumarina, assim como é influenciada pelos antiflogísticos clássicos (em medidas comparáveis). Os mecanismos de ação básicos podem ser considerados comprovados: a inibição do “respiratory burst” de leucócitos ativados pela cumarina e pela troxerrutina e as propriedades captadoras, especialmente da cumarina e, também da troxerrutina, em relação a espécies reativas de oxigênio, exercem um papel importante, como também a inibição do metabolismo de prostaglandina e leucotrieno. A fibrose do tecido afetado, que determina o processo terminal da doença é diminuída. O aumento da proteólise intersticial, juntamente com a influência do “respiratory burst” em leucócitos ativados e na captação de radicais superóxidos, promovidos pelos dois agentes, formam o núcleo dos efeitos antiedematosos, antiflogísticos, protetores das paredes capilares, prevenindo assim a formação de tecido fibrótico. Assim como a combinação cumarina + troxerrutina, através do efeito hemodinâmico, promove a melhoria da perfusão sangüínea e linfática. Propriedades farmacocinéticas
A cumarina é rapidamente absorvida e biotransformada, após administração oral. Seu principal metabólito ativo, 7- hidroxicumarina, possui um tempo de meia-vida de alguns minutos. O metabólito principal é ligado ao ácido glicurônico e eliminado na urina. A biodisponibilidade plasmática da cumarina, após administração de 6 drágeas de Venalot®, é de 0,84%, comparada com a administração intravenosa de 90 mg. Isto se deve provavelmente, a eliminação pré-sistêmica, que é marcante na administração oral. A cumarina é hidroxilada rapidamente.
A biodisponibilidade do metabólito (7-hidroxicumarina) após administração oral, em comparação com a administração intravenosa, é de 120,6%. Dos resultados da 7-hidroxicumarina podese ver que o preparado é completamente absorvido, e que a biodisponibilidade do princípio ativo está assegurada. Cmax (ng/ml) tmax (h) ASC 24 (ng x h/ml) t ½ (h) Cumarina 2,04 (1,07-2,78) 1,67 (0,67-3,00) 10,40 (3,44-18,88) 1) 7-hidroxicumarina 6,78 (4,99-9,63) 1,67 (1,08-2,00) 18,49 (15,66- 28,12) 2,22 (1,54-4,44) Conjugado 7- hidroxicumarina 1004,39 (838,08- 1290,52) 1,08 (1,08-1,50) 3012,57 (2657,30- 3546,29) 7,33 (3,32-9,42) Cmax: concentração máxima observada, após correção basal tmax: momento da correção máxima após correção basal ASC24: área sob a curva (segundo a regra do trapézio) após correção basal t1/2 tempo de meia-vida, após correção basal 1): não pode ser determinado Aproximadamente 10% de troxerrutina é absorvida após a administração oral, sendo eliminada em sua maior parte na bílis, e uma menor parte eliminada via renal. Na biotransformação não surgem os metabólitos conhecidos da rutina, especialmente a quercetina. O tempo de meia-vida é de várias horas. Dados toxicológicos
�� Toxicidade aguda DL50 oral em lebres: 32 drágeas de Venalot®, correspondendo a aproximadamente 3,36 g da mistura (1:6) das substâncias ativas por Kg. Rato: 6 g de mistura (1:6) das substâncias ativas por Kg de peso corpóreo. Em babuínos foram testadas doses unitárias da mistura cumarina + troxerrutina na relação 1:6 (70/140/280/560/1120/2240/4480 mg/kg), com posterior observação durante 7 dias. Os animais sobreviveram a todas as doses. As intolerâncias consistiram-se em vômitos, salivação e agitação, após administração de três doses máximas durante 30 minutos. Fezes e urina apresentaram uma coloração amarelo-esverdeada após a ingestão e evacuação de 4 doses máximas.
�� Toxicidade sub-crônica No caso da administração repetida em ratos, durante 7 semanas, não puderam ser observadas alterações macroscópicas ou histológicas com doses de 0/50/450/4050 mg/kg. Os babuínos não apresentaram alterações, dependentes da substância, nos parâmetros clínico-químicos ou diagnósticos nos órgãos com uma administração extra de 2000 mg/kg durante 7 dias: além de vomitar alimentos e a substância de teste. Administração de 100 mg/kg durante 21 dias causou inicialmente vômitos, que diminuíram na 3a semana do teste. Não houve perdas de peso, não houve resultados patológicos. A administração de 100/300/1000 mg de mistura de agentes/kg, por um período de 13 semanas causou uma morte, quando administrada a dose máxima. No mais, os babuínos apresentaram vômitos. Por um tempo curto os valores de leucinoaminopeptidase e ornitincarbomiltransferase apresentaram-se elevados.
�� Toxicidade crônica Durante 6 meses, ratos receberam cumarina + troxerrutina (1:6) em doses de 50, 450 e 4050 mg/kg de peso. A dose máxima foi 1300 vezes maior que a dose terapêutica. Os exames bioquímicos e histopatológicos completos dos órgãos e do sangue, não apresentaram indícios para processos tóxicos, sintomas clínicos e outras reações adversas ao tratamento. No estudo clássico toxicológico em babuínos – no qual o metabolismo da cumarina e da troxerrutina é muito semelhante ao dos seres humanos – o esquema de dose era de 0, 100, 300 e 1000 mg de Venalot®/kg, administrados diariamente por via oral. Os pesos hepáticos relativos ao grupo recebendo 1000 mg de Venalot®/kg estavam elevados, porém, este não apresentou alterações histológicas ou ultraestruturais.
�� Toxicidade de reprodução No estudo combinado sobre teratogenia e fertilidade em ratazanas SPF-Wistar, foram administradas até 128 vezes a dose diária terapêutica de Venalot®. Por meio de procedimentos histológicos, foram controladas, também, as malformações não letais de órgãos. A mistura dos agentes cumarina + troxerrutina não influenciou a fertilidade, nem na geração P, que recebeu o tratamento, nem na geração F-1 que não foi tratada. Da mesma forma não puderam ser comprovados efeitos teratogênicos.
O desenvolvimento peri e pós-natal ocorreu sem distúrbios, tanto na primeira como na segunda geração de filhos, o ensaio não apresentou indício para um risco toxicológico na reprodução. Outro estudo embriotóxico foi efetuado em porcos miniaturas Göttinger.
Os animais receberam 100 vezes a dose terapêutica de Venalot®, juntamente com a alimentação. Os úteros e os fetos examinados macroscopicamente e histologicamente, sobre malformações e intoxicações orgânicas, não apresentaram influência da substância testada para a taxa de absorção e malformação. �� Mutagênese Teste Ames Não houve indícios para a existência de potencial mutagênico de Venalot® em 5 tribos de Salmonella typhimurium testadas. Nem com, nem sem ativação metabólica ou na presença de frações de microssomos de ratos ou de babuínos apareceram mutações. A troxerrutina também não apresentou propriedades mutagênicas.