Características farmacológicas videx ec

Farmacodinâmica
– Mecanismo de Ação
A didanosina (também conhecida como 2´,3´-dideoxinosina ou ddI), um análogo sintético do nucleosídeo deoxiadenosina, é um inibidor da replicação in vitro do Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) em culturas celulares humanas e linhagens celulares. Depois da didanosina entrar na célula, ela é enzimaticamente convertida em dideoxiadenosina-trifosfato (ddATP), seu metabólito ativo. Em uma replicação do ácido nucléico viral, a incorporação do 2´,3´-dideoxinucleosídeo previne a extensão da cadeia e consequentemente inibe a replicação viral.
Adicionalmente, ddATP inibe a transcriptase reversa do HIV competindo com a deoxiadenosina 5´- trifosfato (dATP) pela ligação com o sítio ativo da enzima, prevenindo a síntese de DNA pró-viral.
A meia-vida celular da ddATP foi relatada por ser maior que 25 horas in vitro; a meia vida do ddATP intracelular in vivo não foi medida.
A relação entre susceptibilidade in vitro do HIV à didanosina e a resposta clínica à terapia não foi bem estabelecida e os resultados de sensibilidade in vitro variam muito. Boa correlação foi demonstrada in vivo entre as medidas de carga viral (por exemplo, através do método de reação em cadeira de RNA polimerase (PCR)) e na progressão clínica da doença.

Farmacocinética
– Absorção
A didanosina é rapidamente degradada em pH ácido (por ex. ácido gástrico).
A didanosina contida nos grânulos das cápsulas de VIDEX EC é protegida contra o ácido gástrico por um revestimento gastroresistente, que dissolve quando os grânulos esvaziam-se no pH maior do intestino delgado, local de absorção da droga. O grau médio de absorção (área sob a curva concentração plasmática X tempo, ou AUC) é equivalente entre as cápsulas EC e os comprimidos mastigáveis/ dispersíveis. A concentração plasmática máxima (Cmáx) das cápsulas EC é 60% daquela dos comprimidos mastigáveis/ dispersáveis, o tempo para atingir a Cmáx (Tmáx) é de 2 horas após a administração da cápsula EC comparado com 0,67 horas para o comprimido mastigável/ dispersável.
A biodisponibilidade absoluta média da solução de didanosina é 37 (±14)% após 4 semanas de administração em doses terapêuticas. Embora haja variabilidade significante entre pacientes, os valores de Cmáx e de AUC aumentaram proporcionalmente à dose dentro da faixa de 50 a 400 mg.

– Efeito da alimentação
VIDEX EC cápsulas deve ser ingerido com o estômago vazio, pelo menos 1,5 horas antes ou 2 horas após a refeição. Comparado com as condições em jejum, na administração de VIDEX EC cápsulas com refeições gordurosas houve uma diminuição significativa de Cmáx (46%) e de AUC (19%) da didanosina. A coadministração de VIDEX EC cápsulas com refeições leves, ou 1 hora antes das refeições leves, ou 2 horas após as refeições leves resultaram em significante diminuição na Cmáx (22%, 15% e 15% respectivamente) e na AUC (27%, 24% e 10% respectivamente) da didanosina quando comparadas as condições de jejum. A administração de VIDEX EC cápsulas 1,5; 2 ou 3 horas antes das refeições leves resultaram em valores equivalentes de Cmáx e AUC comparado aos valores obtidos nas condições em jejum. Comparando cápsulas intactas administradas em jejum com a coadministração de grânulos de VIDEX EC com iogurte ou suco de maçã resultou em diminuição significativa de Cmáx (30% e 24% respectivamente) e AUC (20% e 18% respectivamente) da didanosina.

– Distribuição
In vitro, a ligação da didanosina às proteínas plasmáticas é menor que 5%, indicando que as interações do medicamento envolvendo o deslocamento dos sítios de ligação não são antecipadas. O volume de distribuição médio no estado de equilíbrio é de 54L após a administração intravenosa. A concentração média da didanosina no fluido cerebroespinhal, uma hora após a infusão da didanosina, é de 21% da concentração plasmática simultânea.

– Metabolismo
O metabolismo da didanosina em humanos não foi avaliado. Entretanto, baseado em estudos em animais, é presumível que ele siga as mesmas vias responsáveis pela eliminação das purinas endógenas.

– Eliminação
Após administração oral, a meia vida média de eliminação foi de 1,6 horas e a recuperação urinária da didanosina é de aproximadamente 20% da dose. O clearance renal, que é equivalente a aproximadamente 400 mL/min, representa uma média de 50% do clearance total do corpo, indicando que secreção tubular ativa, somada à filtração glomerular, é responsável pela eliminação renal da didanosina.
Parâmetros farmacocinéticos no estado de equilíbrio não são significativamente diferentes dos valores obtidos após a primeira dose oral, indicando que não há acúmulo.

– Disfunção renal
A farmacocinética da didanosina após a administração oral foi avaliada em pacientes HIV positivos com insuficiência renal grave (pacientes com necessidade de hemodiálise ou diálise peritoneal ambulatorial) em comparação aos pacientes HIV-positivos com função renal normal, e em indivíduos não infectados pelo HIV com vários graus de comprometimento renal em comparação com indivíduos não infectados pelo HIV com função renal normal. A biodisponibilidade absoluta não foi afetada, porém o clearance aparente do medicamento diminuiu conforme diminuição do clearance de creatinina. A meia-vida média de eliminação variou de 1,4 horas nos pacientes com função renal normal para 4,1 horas nos pacientes com insuficiência renal grave. A didanosina não foi detectada no líquido da diálise peritoneal, no entanto, a recuperação da didanosina no líquido da hemodiálise foi de 0,6% a 7,4% da dose em um período de diálise de 3 a 4 horas. vide 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR: Pacientes com disfunção renal).

– Disfunção hepática
A farmacocinética da didanosina foi comparada entre os seguintes grupos HIV-positivos: pacientes hemofílicos com elevações crônicas persistentes das enzimas hepáticas; pacientes hemofílicos com elevações menos graves ou com níveis normais de enzimas hepáticas; e pacientes não-hemofílicos HIV- positivos com níveis de enzimas normais. Não foram observadas diferenças significativas na farmacocinética da didanosina. A farmacocinética da didanosina foi estudada em 12 pacientes não infectados por HIV com disfunção hepática moderada (n=8) a grave (n=4) (Child-Pugh B ou C). Os valores médio da AUC e da Cmáx após uma dose de 400 mg de didanosina foram aproximadamente 13% e 19% maiores, respectivamente, em pacientes com disfunção hepática comparado a pacientes saudáveis equivalentes. Os valores da AUC e da Cmáx nestes pacientes com disfunção hepática foram semelhantes aos observados em pacientes saudáveis de outros estudos e estão dentro da variabilidade da farmacocinética da didanosina.

– Pacientes pediátricos
A farmacocinética da didanosina foi avaliada em pacientes na faixa etária de recém nascido até os 17 anos de idade. Embora exista variabilidade significante entre os pacientes, os valores de Cmáx e AUC aumentam proporcionalmente a dose. Não existe recomendação de dose em relação ao uso de VIDEX EC em pacientes pediátricos.

– Pacientes geriátricos
A farmacocinética da didanosina não foi estudada em pacientes com idade acima de 65 anos.

– Sexo
Não foram estudados os efeitos do sexo do paciente na farmacocinética da didanosina.

Atividade Antiviral em Cultura de Célula
A atividade anti-HIV-1 da didanosina foi avaliada em uma variedade de linhagens de células linfoblásticas infectadas por HIV-1 e culturas celulares de monócitos/ macrófagos. A concentração de didanosina necessária para inibir a replicação viral em 50% (CI50) variou de 2,5 a 10 µM (1µM = 0,24 µg/mL) em linhagem de células linfoblásticas e 0,01 a 0,1 µM em cultura de células monócito/macrófagos.

Resistência à droga
Isolados HIV-1 com sensibilidade reduzida à didanosina foram selecionados em culturas celulares e também obtidos de pacientes tratados com didanosina. Análises genéticas dos isolados de pacientes tratados com didanosina mostraram mutações no gene da transcriptase reversa que resultou nas substituições dos aminoácidos K65R, L74V e M184V. A mutação L74V foi mais frequentemente observada em isolados clínicos. Análises fenotípicas de isolados HIV-1 de 60 pacientes (alguns com tratamento anterior com zidovudina) recebendo 6 a 24 meses de monoterapia com didanosina, mostrou que isolados de 10 dos 60 pacientes exibiram uma diminuição média de 10 vezes na sensibilidade para a didanosina em culturas celulares comparados com os isolados controles. Isolados clínicos que exibem uma sensibilidade diminuída apresentaram uma ou mais substituições associadas à resistência a didanosina.

Resistência cruzada
Isolados HIV-1 de 2 de 39 pacientes recebendo terapia combinada por mais de 2 anos com zidovudina e didanosina mostraram sensibilidade diminuída a didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina e zidovudina em cultura celular. Estes isolados apresentaram 5 substituições (A62V, V75I, F77L, F116Y e Q151M) no gene da transcriptase reversa. Em dados de estudos clínicos, a presença de mutações de análogos de timidina (M41L, D67N, L210W, T215Y, K219Q) tem demonstrado diminuir a resposta à didanosina.

Interações medicamentosas
As tabelas 2 e 3 resumem os efeitos sobre a AUC e Cmáx, com um intervalo de confiança (IC) de 90% quando disponível, após a administração concomitante de VIDEX EC com vários medicamentos. As recomendações clínicas com base nos estudos de interação medicamentosa para as drogas em ambas as formas estão incluídas no item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS.