Características farmacológicas aprovel

Mecanismo de Ação
A irbesartana é um antagonista específico irreversível dos receptores da angiotensina II (subtipo AT1). A angiotensina II é um componente importante do sistema renina-angiotensina e está envolvida na fisiopatologia da hipertensão e na homeostase do sódio. A irbesartana não necessita ser ativada metabolicamente.
A irbesartana bloqueia os potentes efeitos da angiotensina II de vasoconstrição e secreção de aldosterona pelo antagonismo seletivo dos receptores da angiotensina II (subtipo AT1) localizados nas células da musculatura lisa vascular e no córtex adrenal. Não possui atividade agonista no receptor AT1 e apresenta afinidade muito maior (mais de 8.500 vezes) pelo receptor AT1 do que pelo receptor AT2 (um receptor que não demonstrou estar associado com a homeostase cardiovascular).
A irbesartana não inibe enzimas envolvidas no sistema renina-angiotensina (isto é, renina, enzima conversora da angiotensina [ECA]) ou afeta outros receptores hormonais ou canais iônicos envolvidos na regulação cardiovascular da pressão arterial e homeostase do sódio.
O bloqueio da irbesartana nos receptores AT1 interrompe a retroalimentação do sistema renina-angiotensina, resultando na elevação dos níveis da renina plasmática e da angiotensina II. A concentração plasmática da aldosterona decresce com a administração da irbesartana; no entanto, os níveis de potássio sérico não são significativamente afetados (aumento médio < 0,1 mEq/L) nas doses recomendadas. A irbesartana não tem nenhum efeito relevante sobre triglicérides séricos, colesterol ou glicemia. Também não possui efeito sobre o ácido úrico sérico ou a excreção do ácido úrico urinário.
Farmacocinética
A irbesartana é um agente ativo de administração oral e não requer biotransformação para a sua forma ativa. Após a administração oral, a irbesartana é rápida e completamente absorvida. A biodisponibilidade oral da irbesartana é de 60%-80%. A alimentação não afeta a biodisponibilidade. A concentração plasmática máxima ocorre 1,5 hora a 2 horas após a administração oral.
A irbesartana liga-se às proteínas plasmáticas a uma taxa de aproximadamente 96% e não se liga consideravelmente aos componentes celulares do sangue. O volume de distribuição é de 53-93 litros.
Após a administração oral ou intravenosa da irbesartana marcada com 14C, 80%-85% da radioatividade circulante no plasma corresponde ao composto inalterado. A irbesartana é metabolizada pelo fígado via conjugação glicurônica e oxidação. O principal metabólito circulante é o conjugado irbesartana- glucuronida (aproximadamente 6%). A irbesartana é oxidada principalmente pelo citocromo P450, isoenzima CYP2C9; a isoenzima CYP3A4 tem efeito desprezível. A irbesartana não é metabolizada pela maior parte das isoenzimas comumente associadas com o metabolismo de fármacos (isto é, CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 ou CYP2E1), nem induziu ou inibiu estas enzimas. A irbesartana também não induz, nem inibe a isoenzima CYP3A4.
A irbesartana e seus metabólitos são excretados tanto pela via biliar como renal. Cerca de 20% da radioatividade administrada após uma dose oral ou intravenosa de irbesartana marcada com 14C é recuperada na urina e o restante é recuperado nas fezes. Menos de 2% da dose é excretada na urina como irbesartana inalterada.
A meia-vida de eliminação final (t1/2) da irbesartana é de 11-15 horas. O clearance corpóreo total da irbesartana administrada por via endovenosa é de 157-176 mL/min, dos quais 3,0-3,5 mL/min é clearance renal. A irbesartana possui farmacocinética linear dentro da faixa terapêutica. As concentrações plasmáticas de equilíbrio são obtidas dentro de 3 dias após o início do regime de dose única diária. Observou-se um acúmulo limitado (< 20%) no plasma após a repetição de doses únicas diárias.
Populações Especiais
Sexo: observaram-se concentrações plasmáticas mais altas (11%-44%) de irbesartana em mulheres do que em homens, ainda que, após dosagens múltiplas, homens e mulheres não demonstrassem diferenças, tanto em relação à meia-vida como ao acúmulo de droga. Não se observaram diferenças clínicas relacionadas ao sexo.
Pacientes Geriátricos: em estudos com indivíduos de 65 a 80 anos, normotensos e com função renal e hepática normais, a ASC (área sob a curva) do plasma e a Cmáx (concentração plasmática) de irbesartana foram aproximadamente 20% a 50% maiores que nos indivíduos jovens (18 a 40 anos). Independentemente da idade, a meia-vida de eliminação da irbesartana foi comparável. Não se observaram diferenças clínicas significativas relacionadas à idade.
Raça: em indivíduos normotensos de raça negra, os valores da ASC e da meia-vida de eliminação final da irbesartana foram aproximadamente 20%-25% maiores que em indivíduos de raça branca. Não houve diferenças nos valores de concentrações plasmáticas (Cmáx).
Insuficiência Renal: a farmacocinética da irbesartana não se altera significativamente nos pacientes com insuficiência renal ou sob hemodiálise. A irbesartana não é removida por hemodiálise.
Insuficiência Hepática: a farmacocinética da irbesartana não foi significativamente afetada em pacientes com cirrose hepática leve a moderada.
Farmacodinâmica
O efeito anti-hipertensivo da irbesartana é perceptível após a primeira dose, evidenciando-se substancialmente em 1-2 semanas, e o efeito máximo ocorre após 4-6 semanas. Em estudos de longa duração, o efeito da irbesartana foi mantido durante até um ano.
Doses únicas diárias de até 900 mg proporcionam decréscimos da pressão arterial relacionados à dose. Doses únicas diárias de 150-300 mg reduziram a pressão arterial nas posições supina e sentada (24 horas após a administração) em uma média de 8-13/5-8 mmHg (sistólica/diastólica) acima dos decréscimos associados com o placebo. A relação vale/pico para as respostas sistólica e diastólica esteve, em geral, entre 60% e 70%. O efeito ótimo sobre a pressão arterial é alcançado com dose única diária.
A redução da pressão arterial é a mesma tanto na posição supina como em pé. Não são freqüentes os efeitos ortostáticos, mas, como com inibidores da ECA, estes efeitos podem ocorrer em pacientes com sódio e/ou volume depletados.
Os efeitos anti-hipertensivos da irbesartana e dos diuréticos tiazídicos são aditivos. Em pacientes que não forem adequadamente controlados somente com a irbesartana, a adição de baixa dose de hidroclorotiazida (12,5 mg) à irbesartana em dose única diária resultará em redução adicional da pressão arterial de 7-10/3-6 mmHg (sistólica/diastólica).
A eficácia da irbesartana não é influenciada por idade ou sexo. Assim como com outros fármacos que afetam o sistema renina-angiotensina, pacientes de raça negra têm resposta notadamente menor à monoterapia com a irbesartana. Quando a irbesartana for administrada concomitantemente com baixa dose de hidroclorotiazida (12,5 mg diários), a resposta anti-hipertensiva dos pacientes de raça negra se aproximará da dos pacientes de raça branca.
Após a retirada da irbesartana, a pressão arterial retorna gradualmente ao valor basal. Não se observou hipertensão- rebote.
Hipertensão e Doença Renal Diabética Tipo 2
O Estudo com irbesartana na Nefropatia Diabética (IDNT); um estudo de morbidade e mortalidade comparando APROVEL, amlodipina e placebo, foi multicêntrico, randomizado, controlado e duplo-cego. Em 1715 pacientes hipertensos com Diabetes tipo 2 (proteinúria ≥ 900 mg/dia e creatinina sérica 1,0 – 3,0 mg/dL) os efeitos em longo prazo (2,6 anos) de APROVEL na progressão da doença renal e mortalidade por qualquer causa foram examinadas. Além disso, desfecho secundário, o efeito de APROVEL no risco de eventos cardiovasculares fatais e não fatais foram avaliados. Pacientes foram randomizados para receber APROVEL 75 mg, amlodipina 2,5mg ou placebo uma vez ao dia. Pacientes tiveram doses de manutenção tituladas para 300 mg de APROVEL, 10 mg de amlodipina, ou placebo como tolerado. APROVEL demonstrou uma redução do risco relativo de 20% no desfecho primário composto (primeira ocorrência de qualquer uma das seguintes: valor em dobro da creatinina sérica, doença renal de estágio final ou mortalidade por qualquer causa) comparado ao placebo (p=0.024) e uma redução do risco relativo de 23% comparada a amlodipina (p=0.006). Pressão sangüínea similar foi alcançada no grupo com APROVEL e amlodipina. Não houve diferença significativa na avaliação dos eventos cardiovasculares fatais e não fatais (morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, hospitalização por insuficiência cardíaca, deficiência neurológica permanente atribuída a AVE, ou amputação acima do tornozelo) entre os três grupos de tratamento.
Os efeitos de irbesartana sobre eventos renais não foram uniformes em todos os subgrupos: pareceram menos favoráveis em mulheres e indivíduos de raças não brancas. As análises em subgrupos são difíceis de interpretar e não se sabe se estas informações representam diferenças verdadeiras ou se são apenas efeitos com possibilidade de ocorrer.
O Estudo dos Efeitos de irbesartana na Microalbuminúria em Pacientes Hipertensos com Diabetes Melitus tipo 2 (IRMA 2) foi multicêntrico, randomizado, controlado por placebo, duplo-cego, com avaliação de morbidade conduzida em 590 pacientes hipertensos com Diabetes tipo 2, microalbuminuria (20-200 mcg/min; 30-300mg/dia) e função renal normal (creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dL em homens e ≤ 1,1 mg/dL em mulheres). O estudo examinou como desfecho primário os efeitos em longo prazo (2 anos) de APROVEL na progressão clínica (evidente) da proteinúria (taxa de excreção da albumina urinária [TEA] > 200 mcg/min [>300mg/dia] e um aumento na TEA de no mínimo 30% do basal). Além disso, após um e dois anos de tratamento, o efeito de APROVEL foi avaliado na alteração da TEA após uma noite e na alteração da TEA após o clearance da creatinina por 24 horas. APROVEL 300 mg demonstrou uma redução de risco relativa de 70% no desenvolvimento da proteinúria clínica (evidente) comparada ao placebo (p=0.0004). APROVEL 150 mg demonstrou uma redução do risco relativo de 39% no desenvolvimento da proteinúria comparada ao placebo (p=0.085). O retardamento da progressão clínica (evidente) da proteinúria foi evidente em três meses e continuada após o período de 2 anos. O declínio do clearance da creatinina de 24 horas não diferiu significativamente entre os três grupos. Regressão para normoalbuminuria (< 20 mcg/min; < 30 mg/dia) foi mais freqüente no grupo de APROVEL 300 mg (34%) que no grupo placebo (21%).