Características farmacológicas nebilet

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Propriedades farmacodinâmicas Nebilet contém o princípio ativo nebivolol, um medicamento com atividade cardiovascular, apresenta um duplo mecanismo de ação, é um ß-bloqueador de terceira geração, combinando um bloqueio seletivo de receptor ß1- adrenérgico com uma propriedade vasodilatadora, mediada pela L-arginina /NO (óxido nítrico). O nebivolol é um racemato de dois enantiômeros, d-nebivolol (ou SRRRnebivolol) e l-nebivolol (ou RSSS-nebivolol). É um fármaco que alia duas atividades farmacológicas: – é um antagonista β-receptor competitivo e seletivo: este efeito é atribuído ao d-enantiômero. -tem propriedades vasodilatadoras rápidas , devidas a uma interação com a via L-arginina/óxido nitrico (NO) .
Doses únicas e repetidas de nebivolol reduzem a frequência cardíaca e a pressão arterial em repouso e durante o exercício, tanto em indivíduos normotensos como em pacientes hipertensos. O efeito anti-hipertensivo é mantido durante o tratamento crônico. Em doses terapêuticas o nebivolol é desprovido de antagonismo alfaadrenérgico. Durante o tratamento agudo e crônico com nebivolol em pacientes hipertensos a resistência vascular sistêmica é diminuída. Apesar da redução da frequência cardíaca, a redução do débito cardíaco durante o repouso e o exercício pode ser limitada devido a um aumento do volume de ejeção. A relevância clínica destas diferenças hemodinâmicas, quando comparadas com outros antagonistas dos receptores β 1, não está completamente estabelecida. Em pacientes hipertensos, o nebivolol aumenta a resposta vascular mediada pelo NO (óxido nítrico) à acetilcolina (ACh) que é reduzida em pacientes com disfunção endotelial. Nebivolol difere dos β-bloqueadores clássicos devido à sua alta seletividade por β1-adrenoceptores. Nebivolol é um agente β1-bloqueador competitivo e altamente seletivo. A cardiosseletividade do nebivolol foi avaliada in vitro por estudos de ligação à β1 e β2 em comparação com outros agentes β- bloqueadores. A seletividade por β1 reside no d-enantiômero, ao passo que o l12/ 29 enantiômero mostrou a mais baixa afinidade e nenhuma seletividade pelos β1- receptores. A alta seletividade pelos receptores β1-adrenérgicos do nebivolol foi também demonstrada pela relação de ligação de receptores β2/β1, muito maior do que para muitos outros agentes β–bloqueadores. No miocárdio humano, a seletividade por β1 do nebivolol foi superior ao do bisoprolol, metoprolol e carvedilol. No miocárdio ventricular esquerdo humano deficiente, a potência inotrópica negativa do nebivolol foi menor do que a do metoprolol e carvedilol Experiências “in vitro” e “in vivo” em animais mostraram que o nebivolol não tem atividade simpaticomimética intrínseca. Experiências “in vitro” e “in vivo” em animais mostraram que em doses farmacológicas o nebivolol não apresenta ação estabilizadora da membrana. Em voluntários saudáveis, o nebivolol não diminui a capacidade de exercício, um conhecido efeito colateral dos ß-bloqueadores que pode alterar a qualidade de vida.
A elevada ß1-seletividade do nebivolol é responsável por seus efeitos desprezíveis na resistência das vias aéreas em seres humanos. Nebivolol possui efeito vasodilatador mediado pelo óxido nítrico, isto foi demonstrado “in vitro” e “in vivo”, em voluntários saudáveis e pacientes hipertensos. Nebivolol influi favoravelmente na complacência arterial e possui efeito positivo sobre a pressão de pulso. A administração oral de nebivolol leva a uma vasodilatação dependente do endotélio em indivíduos saudáveis (estudo clínico) e em pacientes com hipertensão essencial, condição clínica caracterizada por disfunção endotelial com disponibilidade de NO basal reduzida e estimulada.
A vasodilatação induzida por nebivolol também foi demonstrada pela diminuição na resistência vascular sistêmica observada em diversos estudos hemodinâmicos em pacientes com hipertensão ou doença cardíaca. Propriedades farmacocinéticas Ambos os enantiômeros do nebivolol são rapidamente absorvidos após administração oral, atingindo concentração plamática de pico no período de ½ – 2 horas após a ingestão. A absorção de nebivolol não é afetada pelos alimentos; o nebivolol pode ser dado durante ou fora das refeições. O nebivolol é extensamente metabolizado, parcialmente em hidroxi-metabólitos ativos. O nebivolol é metabolizado através de hidroxilação alicíclica e aromática, N-desalquilação e glucuronidação; além disso, formam-se glucuronidos dos hidroxi-metabólitos. O metabolismo do nebivolol por hidroxilação aromática é condicionado pelo CYP450 2D6 (CYP2D6) dependente do polimorfismo genético oxidativo. A biodisponibilidade oral do nebivolol é, em média, de 12% nos metabolizadores extensivos ou normais (MEs) e é virtualmente completa (100%) nos metabolizadores pobres (MPs). Nebivolol é extensamente metabolizado no fígado, particularmente para um hidróxi-metabólito ativo; a hidroxilação aromática é deficiente nos MPs e ativa nos EMs. No regime estacionário e para a mesma dose, o pico da concentração plasmática do nebivolol inalterado é cerca de 23 vezes mais elevado nos metabolizadores fracos do que nos metabolizadores extensos. Quando se considera o fármaco inalterado e os metabolitos ativos, a diferença dos picos das concentrações plasmáticas é de 1,3 a 1,4 vezes.
Apesar das diferenças farmacocinéticas entre os fenótipos, farmacodinâmica e efeitos terapêuticos similares são observados. Portanto não é necessário recomendação de dose especial para baixos metabolizadores. Nos metabolizadores extensivos ou normais, a meia-vida de eliminação dos enantiômeros do nebivolol é em média 10 horas. Nos metabolizadores pobres é cerca de 3-5 vezes mais longa. Nos metabolizadores extensivos, os níveis plasmáticos do enantiômero RSSS são ligeiramente mais elevados do que os do enantiômero SRRR. Nos metabolizadores pobres esta diferença é maior. Nos metabolizadores extensivo ou normais a meia-vida de eliminação dos hidroxi-metabolitos de ambos os enantiômeros é, em média, 20 horas e é duas vezes mais longa nos metabolizadores lentos. Na maioria dos indivíduos (metabolizadores extensivos ou normais) o regime estacionário dos níveis plasmáticos é atingido em 24 horas para o nebivolol e em poucos dias para os hidroxi-metabólitos. As concentrações plasmáticas são proporcionais às doses entre 5 e 30 mg. A farmacocinética do nebivolol não é afetada pela idade. No plasma, ambos os enantiômeros do nebivolol estão predominantemente ligados à albumina. A ligação às proteínas plasmáticas é de 98,1% para o SRRR-nebivolol e de 97,9% para o RSSS-nebivolol. Uma semana após a administração de 15 g de nebivolol, 38% da dose é excretada pela urina e 48% pelas fezes. A excreção urinária de nebivolol inalterado é inferior a 0,5% da dose, tanto em metabolizadores extensivos quanto nos pobres. A farmacocinética de medicamento inalterado em pacientes com doença renal moderada-severa foi semelhante àquela em sujeitos de pesquisa saudáveis; entretanto, o aumento da concentração plasmática dos enantiômeros mais os metabólitos hidroxilados sugerem limitar a dose a 2,5 mg uma vez ao dia.