Características farmacológicas cellcept

Farmacodinâmica O micofenolato de mofetila (MMF) é o éster 2-morfolinoetil do ácido micofenólico (MPA). MPA é um inibidor potente, seletivo, não-competitivo e reversível da inosina monofosfato desidrogenase (IMPDH) e, portanto, inibe a via de novo da síntese do nucleotídeo guanosina sem incorporação ao DNA. O mecanismo pelo qual o MPA inibe a atividade enzimática da IMPDH parece estar relacionado à capacidade do MPA em mimetizar estruturalmente tanto o co-fator dinucleotídeo adenina nicotinamida, como uma molécula catalítica de água. Isto impede a oxidação do IMP a xantose-5’-monofosfato, que é um passo fundamental na síntese de novo do nucleotídeo guanosina. O MPA tem efeito citostático maior nos linfócitos do que em outras células, pois os linfócitos T e B são extremamente dependentes, para a sua proliferação, da via de novo da síntese das purinas, ao passo que outras células podem utilizar vias alternativas. Farmacocinética A farmacocinética do MMF foi estudada em pacientes de transplante renal, cardíaco e hepático. Em geral, o perfil farmacocinético do MPA é semelhante em pacientes de transplante renal e cardíaco. No período precoce do transplante hepático, pacientes recebendo uma dose de 1,5 g oral ou intravenosa de MMF tiveram níveis de MPA similares aos dos receptores de transplante renal recebendo 1 g oral ou intravenoso de MMF. Absorção Após a administração oral, o CellCept® sofre rápida e extensa absorção, sendo completamente metabolizado para MPA, seu metabólito ativo. A biodisponibilidade média do CellCept® oral, baseado na AUC do MPA, está relacionada em 94% com o CellCept® IV. O CellCept® pode ser mensurado, sistemicamente, durante a infusão intravenosa; entretanto, após a administração oral, o CellCept® está abaixo do limite de qNo período de pós-transplante recente (< 40 dias), os pacientes de transplante renal, cardíaco e hepático apresentaram redução média da AUC do MPA de aproximadamente 30% e redução da Cmáx de aproximadamente 40% comparada ao período de pós-transplante tardio (3 - 6 meses). Os valores da AUC do MPA obtidos após administração de 1 g duas vezes ao dia por via intravenosa no índice de infusão recomendado para pacientes submetidos a transplante renal na fase pós-transplante imediata são comparáveis àqueles observados após administração oral. Em pacientes submetidos a transplante hepático, a administração de 1 g duas vezes ao dia por via intravenosa seguida pela administração de 1,5 g duas vezes ao dia por via oral, resultou em valores de AUC do MPA semelhantes àqueles encontrados nos pacientes submetidos a transplante renal que receberam 1g duas vezes ao dia de CellCept®. A alimentação não teve nenhum efeito sobre a extensão da absorção (AUC do MPA) do CellCept® quando administrado na dose de 1,5 g duas vezes ao dia, em pacientes de transplante renal. Porém, a Cmáx do MPA apresentou diminuição de 40% na presença de alimento. Distribuição Como resultado da recirculação entero-hepática, normalmente é observado aumento secundário na concentração plasmática do MPA em aproximadamente 6 - 12 horas após a administração da dose. A redução da área sob a curva (AUC) do MPA em aproximadamente 40% está associada à co-administração de colestiramina (4 g três vezes ao dia), indicando que existe interrupção da recirculação entero-hepática. O MPA, em concentrações clinicamente relevantes, apresenta-se ligado em 97% à albumina plasmática. Metabolismo O MPA é metabolizado principalmente pela glucoronil transferase para formar o glucoronídeo fenólico do MPA (MPAG), que não é farmacologicamente ativo. In vivo, o MPAG é convertido em MPA livre através da recirculação entero-hepática. Eliminação Uma porção desprezível da droga é excretada na forma de MPA (< 1% da dose) na urina. O CellCept® marcado radioativamente, quando administrado por via oral, foi completamente recuperado, sendo 93% da dose recuperada na urina e 6% recuperada nas fezes. A maior parte (aproximadamente 87%) da dose administrada foi excretada na urina sob a forma de MPAG. Em concentrações clínicas normais, o MPA e o MPAG não são removidos pela hemodiálise. No entanto, em concentrações altas do MPAG (> 100 mcg/mL), pequenas quantidades dele são removidas. Por interferirem na circulação entero-hepática da droga, os seqüestrantes de ácido biliar, como a colestiramina, reduzem a AUC do MPA (vide item Superdosagem). Bioequivalência A bioequivalência do CellCept® foi avaliada. Dois comprimidos de 500 mg se mostraram equivalentes a quatro cápsulas de 250 mg. Farmacocinética em situações clínicas especiais Pacientes com grave comprometimento renal Em estudo de dose única (seis pacientes por grupo), a média das AUCs do MPA plasmático observada em indivíduos com disfunção renal crônica grave (velocidade de filtração glomerular < 25 mL/min/1,73 m2) foi 28 - 75% maior em relação à observada em voluntários saudáveis normais ou indivíduos com menor grau de comprometimento renal. A AUC do MPAG em dose única foi três a seis vezes maior em indivíduos com disfunção renal grave em relação aos indivíduos com disfunção renal moderada ou a indivíduos normais saudáveis, concordando com a eliminação renal conhecida do MPAG. Não se estudou o efeito de doses múltiplas de CellCept® em pacientes com disfunção renal crônica grave. Pacientes com retardo na função do enxerto renaluantificação (0,4 mcg/mL).