Laboratório
ems
Apresentação AGRYLIN
AGRYLIN® (cloridrato de anagrelida)
Cápsula gelatinosa dura 0,5 mg: caixa contendo 100 cápsulas.
AGRYLIN – Indicações
AGRYLIN® (cloridrato de anagrelida) é indicado para o tratamento de pacientes com trombocitemia secundária a distúrbios mieloproliferativos, para reduzir a contagem plaquetária elevada e o risco de trombose, como também para melhora dos sintomas associados incluindo eventos trombo-hemorrágicos (vide Resultados da eficácia e Posologia).
Contra indicações de AGRYLIN
O uso de AGRYLIN® (cloridrato de anagrelida) é contraindicado em paciente com:
Hipersensibilidade à anagrelida ou qualquer outro componente da fórmula;
Problemas hepáticos moderados a severos;
Problemas renais moderados a severos (clearance de creatinina < 50 ml/min).
A exposição de anagrelida em pacientes com disfunção hepática moderada aumenta em 8 vezes (vide Características farmacológicas). O uso de anagrelida em pacientes com insuficiência hepática grave não foi estudado (ver também Advertências,
Sistema hepático).
Este medicamento é contraindicado para menores de 7 anos.
Advertências
ADVERTÊNCIAS:
Sistema cardiovascular:
AGRYLIN® (cloridrato de anagrelida) deve ser usado com precaução em pacientes com suspeita ou conhecimento de doenças cardiovasculares e somente se os benefícios potenciais do tratamento superarem os riscos potenciais. Tendo em vista os efeitos inotrópicos e cronotrópico positivos e os efeitos colaterais da anagrelida, é recomendado para todos os pacientes, um exame cardiovascular no pré-tratamento e monitoração dos efeitos cardiovasculares durante o tratamento, e realizar outras investigações se necessárias.
Em humanos, doses terapêuticas de anagrelida podem causar efeitos cardiovasculares, incluindo vasodilatação, taquicardia, palpitações e insuficiência cardíaca congestiva.
Anagrelida demonstrou aumento no ritmo cardíaco, devido aumento aparente do intervalo QTc em electrocardiograma de voluntários saudáveis. O impacto clínico deste efeito é desconhecido (vide Propriedades farmacodinâmicas).
Cuidados devem ser tomados ao usar anagrelida em pacientes com fatores de risco ou histórico de adquirir o intervalo QT prolongado, como a síndrome congênita do QT longo, e os medicamentos que podem prolongar o intervalo QT e hipocalemia.
Cuidados também devem ser tomados em populações com insuficiencia hepática ou utilizam inibidores do CYP1A2, pois pode apresentar elevação da concentração máxima plasmática (Cmax) de anagrelide ou de seu metabólito ativo, 3-hidroxi-anagrelide.
Sistema hepático:
Pacientes com disfunção hepática moderada demonstraram aumento de 8 vezes na exposição à anagrelida. O uso de anagrelida em pacientes com disfunção hepática severa não foi estudada.
Antes de iniciar o tratamento com anagrelida, os riscos potenciais e os benefícios da terapia em pacientes com disfunção hepática leve devem ser avaliados. Não é recomendado em pacientes com transaminases elevadas (> 5 vezes o limite superior do normal).
A terapia requerer acompanhamento clínico dos pacientes, incluindo contagem total das células sanguíneas (contagem de hemoglobina, glóbulos brancos e plaquetas), e teste da função renal (creatinina e uréia). Como foram reportados na vigilância pós- marketing casos de hepatite, é recomendado testes da função hepática (SGPT e SGOT) antes de iniciar o tratamento com anagrelida e testes regulares durante o tratamento.
Doenças pulmonares intersticiais:
Doenças pulmonares intersticiais (incluindo alveolite alérgica, pneumonia eosinofílica e pneumonia intersticial), estão associadas ao uso de anagrelida, conforme relatórios de pós-marketing. A maior parte dos casos apresentam dispnéia progressiva com infiltrações pulmonares. O tempo de latência variou de 1 semana a vários anos depois de iniciado o uso da anagrelida. Na maioria dos casos, os sintomas melhoram após a interrupção do uso de anagrelida (vide Reações adversas).
Gravidez Categoria C
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
PRECAUÇÕES:
Este medicamento contém LACTOSE.
Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiente a lactase Lapp ou má absorção de glicose- galactose não devem fazer uso deste medicamento.
Interrupção do tratamento com AGRYLIN® (cloridrato de anagrelida):
Geralmente, a interrupção do tratamento é seguida pelo aumento da contagem de plaquetas. Após a interrupção súbita da terapia, o aumento na contagem de plaquetas pode ser observado dentro de quatro dias.
Testes laboratoriais:
O tratamento com AGRYLIN® (cloridrato de anagrelida) requer supervisão médica, como:
Contagem sanguínea (hemoglobina, leucócitos e plaquetas), função hepática (SGOT, SGPT), função renal (creatinina sérica e uréia) e eletrólitos (potássio, magnésio e cálcio).
Em 9 pacientes que receberam uma dose única de 5 mg de anagrelida, a pressão arterial em pé caíram em média de 22/15 mmHg, geralmente acompanhada de tonturas. Alterações mínimas na pressão sanguínea foram observados somente depois de uma dose de 2 mg.
Carcinogênese, mutagênese e danos sobre a fertilidade:
Em dois anos de estudo de carcinogenicidade em ratas houve uma maior incidência de adenocarcinoma uterino, em relação aos controles, em ratas que receberam 30 mg/kg/dia (pelo menos 174 vezes exposição humana AUC após uma dose de 1 mg duas vezes por dia). Adrenal feocromocitoma foram aumentados em relação aos controles do sexo masculino que receberam 3 mg/kg/dia e acima, e nas ratas que receberam 10 mg/kg/dia e acima (mínimo, 10 e 18 vezes, respectivamente, exposição humana AUC após uma dose, 1 mg duas vezes ao dia).
A anagrelida não foi genotóxica nos seguintes modelos experimentais: teste Ames, teste de mutação em célula de linfoma de camundongo (L5178Y, TK +/-), teste de aberração cromossômica de linfócitos humanos e teste de micronúcleo em camundongos. Doses de anagrelida acima de 240 mg/kg/dia (1.440 mg/m2/dia, 195 vezes a dose humana recomendada com base na área da superfície corpórea) não tiveram nenhum efeito sobre a fertilidade e a reprodução em ratos. Entretanto, em ratas, doses orais de 60 mg/kg/dia (360 mg/m2/dia, 49 vezes a dose humana recomendada com base na área da superfície corpórea) ou maiores, apresentaram interrupção na implantação quando administradas no início da gravidez e retardam ou bloquearam o trabalho de parto quando administrados no final da gravidez.
Gravidez:
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
I. Efeitos teratogênicos
Foram realizados estudos teratogênicos em ratas grávidas com doses orais de até 900 mg/kg/dia (5.400 mg/m2/dia, 730 vezes a dose máxima humana recomendada com base na área da superfície corpórea) e em coelhas grávidas com doses orais de até 20 mg/kg/dia (240 mg/m2/dia, 32 vezes a dose máxima humana recomendada com base na área da superfície corpórea), revelaram pouca evidência de infertilidade ou danos para o feto devido à anagrelida.
II. Efeitos não-teratogênicos
Os estudos de fertilidade e desempenho de reprodução realizados em ratas revelaram que o cloridrato de anagrelida, em doses orais de 60 mg/kg/dia (360 mg/m2/dia, 49 vezes a dose máxima humana recomendada com base na área da superfície corpórea) ou maiores, apresentavam interrupção da implantação, exercendo efeito adverso sobre a sobrevida do embrião/feto.
Os estudos perinatais e pós-natais realizados em ratas revelaram que o cloridrato de anagrelida, em doses de 60 mg/kg/dia (360 mg/m2/dia, 49 vezes a dose máxima humana recomendada com base na área da superfície corpórea) ou maiores, causaram retardo ou bloqueio do trabalho de processo de parto, morte das parturientes durante o parto e de seus fetos totalmente desenvolvidos, e mortalidade aumentada dos neonatos.
Porém, não existem estudos adequados e bem controlados com cloridrato de anagrelida em mulheres grávidas, porque estudos de reprodução animal não são preditivos de resposta humana.
Cloridrato de anagrelida deve ser utilizado durante a gravidez somente se realmente necessário.
Toxicologia não clínica:
Em 2 anos de estudo em ratos machos e fêmeas tratados com anagrelida, houve um significativo aumento em lesões não neoplásicas que foram observadas na supra-renal (hiperplasia medular), coração (hipertrofia miocárdica e câmara distensão), rim (hidronefrose, dilatação tubular e hiperplasia urotelial) e osso (enostose do fêmur). Efeitos vasculares foram observados nos tecidos do pâncreas (arterite/periarterite, proliferação intimal e hipertrofia medial), rim (arterite/periarterite, proliferação intimal e hipertrofia medial), nervo ciático (mineralização da parede vascular), e testículos (infarto vascular e atrofia tubular) em ratos machos tratados com anagrelida.
Cinco mulheres que engravidaram enquanto se encontravam sob tratamento com anagrelida, com doses de 1 a 4 mg/dia, interromperam o tratamento tão logo foi percebida a gravidez. Todas apresentaram partos normais de bebês saudáveis.
Não foram realizados estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. O cloridrato de anagrelida deve ser usado durante a gravidez somente se o benefício potencial justificar os riscos potenciais para o feto.
AGRYLIN® (cloridrato de anagrelida) não é recomendado para mulheres grávidas ou que possam engravidar. Caso seja usado na gravidez, ou a paciente venha a engravidar durante o tratamento, estas devem ser informadas sobre os riscos potenciais para o feto. As mulheres em idade fértil fazendo uso de anagrelida devem ser instruídas quanto a não engravidarem e que devem utilizar métodos contraceptivos eficazes enquanto estiverem em tratamento com AGRYLIN® (cloridrato de anagrelida). O cloridrato de anagrelida pode causar danos ao feto quando administrado a mulheres grávidas.
Lactação:
Não se tem conhecimento se esta droga é excretada no leite humano. Em vista de muitos medicamentos serem excretados no leite humano e devido ao potencial de reações adversas sérias do cloridrato de anagrelida para os lactentes, deve ser tomada a decisão da interrupção da lactação ou a descontinuação do tratamento, levando em conta a importância para a mãe.
Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco:
Uso pediátrico:
Distúrbios mieloproliferativos não são comuns em pacientes pediátricos e dados limitados foram disponibilizados para esta população. Um estudo aberto de segurança e um estudo farmacocinético e/ou farmacodinâmico (vide Características farmacológicas) foram conduzidos em 17 pacientes pediátricos com faixa etária entre 7 e 14 anos (8 pacientes ente 7-11 anos e 9 pacientes entre 11-14 anos, idade média de 11 anos, 8 do sexo masculino e 9 do sexo feminino) com trombocitemia secundária (TE) comparados com 18 pacientes adultos (idade média de 63 anos, 9 do sexo masculino e 9 do sexo feminino). Antes de entrar no estudo, 16 dos 17 pacientes pediátricos e 13 dos 18 pacientes adultos já haviam recebido o tratamento com anagrelida durante 2 anos em média. No início, a dose média diária, determinada pela revisão retrospectiva dos registros individuais, para pacientes pediátricos e adultos com TE que receberam anagrelida antes de entrar no estudo foi de 1 mg para cada um dos três grupos (7-11 anos, 11-14 anos e pacientes adultos).
A dose inicial para os pacientes envolvidos no estudo foi de 0,5 mg uma vez ao dia. Na conclusão do estudo, a dose média total de manutenção foi similar em todos os grupos, média de 1,75 mg para pacientes com idade de 7-11 anos, 2 mg para pacientes com idade de 11-14 anos e 1,5 mg para pacientes adultos. O estudo avaliou o perfil farmacocinético e farmacodinâmico da anagrelida, incluindo a contagem plaquetária (vide Características farmacológicas). A frequência dos efeitos adversos observados em pacientes pediátricos foi similar à observada em pacientes adultos. Os efeitos adversos mais comuns observados em pacientes pediátricos foram: febre, epistaxe, dor de cabeça e fadiga durante os 3 meses de estudo com o tratamento com anagrelida. Os eventos adversos que foram relatados nestes pacientes pediátricos antes do estudo e foram considerados como relacionados ao tratamento com anagrelida, baseados em revisão anteriores foram: palpitações, dor de cabeça, náusea, vômito, dor abdominal, dores nas costas, anorexia, fadiga e câimbras musculares. Foram observados em alguns pacientes episódios de aumento da pulsação e diminuição da pressão arterial sistólica ou diastólica além das médias normais de ausência dos sintomas clínicos.
Os eventos adversos relatados foram consistentes com o perfil farmacológico conhecido da anagrelida e da doença. Não houve nenhuma diferença com os tipos de eventos adversos observada com os pacientes pediátricos quando comparados com os pacientes adultos. Nenhuma diferença total com relação a dose e a segurança foram observadas entre pacientes pediátricos e pacientes adultos. Em outro estudo aberto, a anagrelida foi usada com sucesso em 12 pacientes pediátricos (faixa etária de 6,8 a 17,4 anos; 6 do sexo masculino e 6 do sexo feminino), incluindo 8 pacientes com TE, 2 pacientes com LMC, 1 paciente com PV e 1 paciente com ODMP. Os pacientes iniciaram a terapia com 0,5 mg quatro vezes ao dia até a dose máxima diária de 10 mg. A duração média de tratamento foi de 18,1 meses com faixa de 3,1 a 92 meses. Três pacientes receberam tratamento durante mais de três anos. Outros eventos adversos reportados em relatos espontâneos e revisões de literatura incluem anemia, fotossensitividade cutânea e contagem de leucócitos elevada.
Uso em idosos:
Do número total de pacientes envolvidos nos estudos clínicos com AGRYLIN® (cloridrato de anagrelida) 42,1% tinham 65 anos ou mais, enquanto 14,9% tinham 75 anos ou mais. Nenhuma diferença total na segurança e eficácia foi observada em pacientes idosos ou mais jovens e em outras experiências clínicas relatadas não foi identificada nenhuma diferença entre pacientes idosos ou jovens, porém, alguns pacientes idosos podem ter uma sensibilidade maior.
Conduzir ou utilizar máquinas:
Não foi realizado nenhum estudo referente à habilidade de conduzir ou utilizar máquinas.
Em desenvolvimentos clínicos, foram relatados casos de tontura em paciente tomando AGRYLIN® (cloridrato de anagrelida). Os pacientes foram advertidos a não conduzir ou utilizar máquinas se sentisse tontura durante o tratamento.
Interações medicamentosas de AGRYLIN
Foram conduzidos estudos farmacocinéticos e/ou farmacodinâmicos limitados para avaliar as possíveis interações entre a anagrelida e outras drogas. Estudos de interação in vivo realizados em humanos demonstraram que a anagrelida não afeta as propriedades farmacotécnicas da digoxina ou varfarina.
Anagrelida pode potencializar o efeito de outros produtos, inibindo ou modificando as funções das plaquetas, como o ácido acetilsalicílico. Em dois estudos clínicos interação em indivíduos saudáveis, a co-administração de dose única de anagrelida 1mg e ácido acetilsalicílico 900mg ou dose repetida de anagrelida 1mg uma vez por dia e 75mg de ácido acetilsalicílico uma vez por dia, não apresentaram interações farmacocinéticas entre anagrelida e ácido acetilsalicílico. Anagrelida sozinho não tem nenhum efeito sobre a agregação de plaquetas, mas não aumentou a inibição da agregação plaquetária pelo ácido acetilsalicílico.
No estudo de dose repetida, em ex vivo houve uma curta diminuição do colágeno na agregação plaquetária, além dos efeitos da ácido acetilsalicílico sozinho por 2 horas após a primeira administração. A co-administração de anagrelida 1mg e ácido acetilsalicílico 900mg dose única, não teve efeito sobre o tempo de hemorragia, tempo de protrombina (PT) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT). A relevância clínica desta interação em pacientes (TE) é desconhecida.
Em alguns pacientes TE tratados concomitantemente pelo ácido acetilsalicílico e anagrelida, ocorreram hemorragias. Portanto, os riscos potenciais do uso concomitante de anagrelida com ácido acetilsalicílico devem ser avaliados, principalmente em pacientes com um perfil de alto risco de hemorragia antes do tratamento ser iniciado.
A anagrelida é metabolizada, pelo menos em parte, pelo CYP1A2. Sabe-se que o CYP1A2 é inibido por vários medicamentos, incluindo a fluvoxamina, e tais medicamentos poderão, teoricamente, influenciar de forma adversa o clearance da anagrelida. A anagrelida demonstra ter uma atividade inibitória limitada em relação ao CYP1A2, o que poderá constituir um potencial teórico para interação com outros medicamentos co-administrados que compartilhem o mesmo mecanismo de depuração, por exemplo, a teofilina.
A anagrelida é um inibidor da fosfodiesterase III AMP cíclica (PDEIII). Os efeitos de medicamentos com propriedades semelhantes, tais como os inotrópos milrinona, enoximona, amrinona, olprinona e cilostazol, podem ser exacerbados pelo anagrelida.
Existe um único relato de que o sucralfato possa interferir com a absorção da anagrelida.
A anagrelida pode causar distúrbios intestinais em alguns pacientes e comprometer a absorção de contrapectivos hormonais orais.
Interações com alimentos:
A alimentação não apresentou efeito clinicamente significativo sobre a biodisponibilidade da anagrelida.
Reações adversas / efeitos colaterais de AGRYLIN
A análise dos eventos adversos em uma população de 942 pacientes diagnosticados com doenças mieloproliferativas de etiologias variadas (TE: 551; PV: 117; ODMP: 274) mostrou que todos estes grupos apresentaram o mesmo perfil de eventos adversos. Enquanto a maioria dos eventos adversos relatados durante a terapia com anagrelida foi de intensidade leve e diminuíram a sua freqüência com a terapia contínua, foram relatados eventos adversos sérios em alguns pacientes.
As reações adversas sérias incluíram os seguintes eventos: insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio, cardiomiopatia, cardiomegalia, bloqueio atrioventricular completo, fibrilação atrial, acidente vascular cerebral, pericardite, efusão pericardial, efusão pleural, infiltrado pulmonar, fibrose pulmonar, hipertensão pulmonar, pancreatite, ulceração gastroduodenal e ataque epiléptico.
Dos 942 pacientes tratados com anagrelida com duração média de aproximadamente 65 semanas, 161 (17%) descontinuaram o estudo devido a eventos adversos ou resultados anormais nos testes laboratoriais. Os eventos adversos mais comuns foram: enxaqueca, diarréia, edema, palpitação e dor abdominal.
Geralmente, a taxa de ocorrência de eventos adversos foi de 17,9 por 1.000 dias de tratamento. A taxa de ocorrência de eventos adversos aumentou com doses mais elevadas de anagrelida.
A conversão seguinte foi utilizada para calcular a frequência de reações adversas: Muito comum (=> 1/10), comum (frequente) (=> 1/100 a <1/10); Incomum (infrequente) (=> 1/1, 000 a <1/100); Rara (=> 1/10, 000 a <1/1, 000), muito rara (<1/10, 000), desconhecido (não pode ser estimado):
Desordens do metabolismo e da nutrição:
Muito comum: Edema, outros
Comum: edema periférico
Desordens do sistema nervoso
Muito comuns: enxaqueca, tontura
Comum: Parestesia
Desordens cardíacas:
Muito comuns: Palpitações
Comum: Taquicardia
Desordens respiratórias, torácicas e do mediastino:
Muito comum: dispneia
Comum: faringite, tosse.
Desordens gastrointestinais:
Muito comum: diarreia, náuseas, dor abdominal, flatulência
Comum: Vómitos, anorexia, dispepsia
Desordens nos tecidos cutâneos e subcutâneos:
Comum: urticária, incluindo prurido
Desordens musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos:
Comum: Dor nas costas
Desordens gerais:
Muito comum: astenia, dor, outro
Comum: febre, dor no peito, mal-estar
Outras reações adversas observadas com AGRYLIN® (cloridrato de anagrelida) a partir de outros estudos e na pós-comercialização são os seguintes:
Desordens no sistema sanguíneo e linfático: Comum: Anemia
Incomum: Trombocitopenia, pancitopenia, equimose, hemorragia
Desordens no metabolismo e nutrição:
Incomum: Perda de peso
Raro: Ganho de peso
Desordens no sistema nervoso:
Muito comum: Dor de cabeça
Incomum: Insônia, depressão, confusão, hipoestesia, nervosismo, boca seca, amnésia
Raro: Sonolência, coordenação anormal, disartria
Desordens oculares:
Raro: Visão anormal, visão dupla
Desordens auditivas:
Raro: Zumbido no ouvido
Desordens cardíacas:
Incomum: Falência cardíaca congestiva, hipertensão, arritmia, fibrilação atrial, taquicardia supraventricular, taquicardia ventricular, síncope
Raro: Angina pectoris, infarto do miocárdio, cardiomegalia, cardiomiopatia, efusão pericardial, vasodilatação, hipotensão postural Não conhecido: Torsades de pointes
Desordens respiratória, torácica e mediastinal:
Incomum: Epistaxe, efusão pleural, pneumonia
Não conhecido: Alveolite alérgica, incluindo doença pulmonar intersticial e pneumonite.
Desordens gastrointestinais:
Incomum: Pancreatite, constipação, hemorragia gastrointestinal, desordem gastrointestinal
Raro: Colite, gastrite, sangramento na gengiva
Desordens hepatobiliares:
Incomum: Aumento das enzimas hepáticas
Não conhecido: Hepatite
Desordens na pele e no tecido subcutâneo:
Incomum: Alopecia, descoloração da pele
Raro: Pele seca
Desordens no músculo-esqueleto e tecidos conectores:
Incomum: Mialgia, artralgia
Desordens renal e urinária:
Incomum: Impotência
Raro: Noctúria, falência renal
Não conhecido: nefrite túbulo-intersticial
Desordens gerais:
Comum: Fadiga
Incomum: Fraqueza, calafrio
Raro: Sintomas parecidos com a gripe
Investigações:
Raro: Aumento de creatinina no sangue
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
AGRYLIN – Posologia
A dose inicial recomendada de AGRYLIN® (cloridrato de anagrelida) para pacientes adultos é de 0,5 mg, quatro vezes ao dia, ou 1 mg, duas vezes ao dia (2 cápsulas de 0,5 mg duas vezes ao dia), a qual deve ser mantida por pelo menos uma semana. Doses iniciais para pacientes pediátricos variam 0,5 mg por dia a 0,5 mg quatro vezes ao dia.
Como existem poucos dados sobre a dose inicial adequada para pacientes pediátricos, uma dose inicial de 0,5 mg por dia é recomendada. Tanto para pacientes adultos como pediátricos, a dosagem deve ser ajustada para a menor dose eficaz requerida para a redução e manutenção da contagem de plaquetas abaixo de 600 x 109/L e preferencialmente, para a faixa entre 150 x 109/L e 400 x 109/L. A dosagem deve ser aumentada em não mais que 0,5 mg/dia em qualquer semana. Não se é esperada uma dose de manutenção diferente para pacientes adultos e pediátricos. A dose não deve exceder 10 mg/dia ou 2,5 mg em uma dose única (vide Precauções).
Não há recomendações especiais para pacientes geriátricos.
O aumento da dose não deve exceder 0,5 mg/dia, em qualquer semana.
Os potenciais riscos e benefícios da terapia anagrelida em um paciente com leve diminuição da função hepática deve ser avaliada antes do tratamento ser iniciado. O uso de AGRYLIN® (cloridrato de anagrelida) em pacientes com disfunção hepática moderada a severa é contra-indicado (vide Contraindicações).
Para monitorar os efeitos da anagrelida e a prevenção da ocorrência da trombocitopenia, a contagem plaquetária deve ser feita a cada dois dias durante a primeira semana de tratamento e depois disso semanalmente até que a dose de manutenção seja alcançada. Caracteristicamente, a contagem plaquetária inicia sua resposta dentro de 7 a 14 dias da dose adequada. O tempo de resposta completa, definida como contagem de plaquetas ≤ 600 x 109/L, variou de 4 a 12 semanas. A maioria dos pacientes obteve respostas adequadas em uma dose de 1,5 a 3 mg ao dia. Pacientes com conhecimento ou suspeita de doenças cardíacas, insuficiência renal ou disfunção hepática devem ser severamente monitorados.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
Super dosagem
Toxicidade aguda e sintomas:
Doses orais únicas de cloridrato de anagrelida de 2.500, 1.500 e 200 mg/kg não foram letais em camundongos, ratos e macacos, respectivamente. Os sintomas de toxicidade aguda foram: atividade motora diminuída em camundongos e ratos e fezes soltas e apetite diminuído em macacos.
Foram relatados casos de intencional superdosagem com cloridrato de anagrelida.
A redução plaquetária decorrente da terapia com anagrelida está relacionada à dose; portanto, espera-se que em casos de superdosagem e ocorra trombocitopenia, com potencial para causar sangramento. Caso ocorra superdosagem, também pode ser esperada a ocorrência de toxicidade do sistema nervoso central e cardíaco.
Sintomas relatados incluem taquicardia sinusal e vômitos.
Administração e tratamento:
Em casos de superdosagem, é necessária a supervisão clínica estreita do paciente; incluindo especialmente o monitoramento da contagem das plaquetas quanto à trombocitopenia. A dosagem deve ser diminuída ou interrompida, caso apropriado, até que a contagem de plaquetas retorne a sua faixa normal.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
Caracteristicas farmalogicas
Propriedades farmacodinâmicas
O mecanismo de ação pelo qual a anagrelida reduz a contagem plaquetária ainda se encontra sob investigação. Estudos em pacientes suportam a hipótese da redução da produção de plaquetas, relacionadas à dose, resultando na diminuição da hipermaturação dos megacariócitos. No sangue coletado de voluntários normais tratados com anagrelida, foi encontrada uma ruptura na fase pós- mitótica do desenvolvimento do megacariócito e uma redução no tamanho e ploidia do megacariócito. Em doses terapêuticas, a anagrelida não causa mudanças significativas na contagem dos leucócitos ou nos parâmetros de coagulação, e pode ter efeito menor, mas clinicamente insignificante sobre os parâmetros dos eritrócitos.
A anagrelida inibe a fosfodiesterase III AMP cíclica (PDEIII). Inibidores da PDEIII podem também inibir a agregação plaquetária. Entretanto, uma inibição significativa da agregação plaquetária é observada somente com doses maiores que aquelas indicadas para reduzir a contagem plaquetária.
Efeitos sobre a freqüência cardíaca e intervalo QT
Em um estudo duplo-cego, randomizado, cruzado, controlado com placebo e ativo, realizado em mulheres e homens adultos saudáveis, foi avaliado o efeito de dois níveis de dosagem de anagrelide (0,5 mg e 2,5 mg doses individuais) sobre a freqüência cardíaca e intervalo QT.
A maior dose-dependente apresentou aumento da frequencia cardíaca próxima às concentrações máximas, durante as primeiras 12 horas da administração. A variação máxima da frequencia cardíaca ocorreu em média 2 horas após a administração para as duas dosagens, sendo de 7,8 batimentos por minuto (bpm) para 0,5 mg e 29,1 bpm para 2,5 mg.
O aumento transitório significativo do QTc foi observado para ambas as dosagens, durante o período de aumento da frequencia cardíaca, e a variação máxima do QTcF (correção de Frideria) ocorreu em média: +5.0 mseg em 2 horas para 0,5 mg, e +10.0 mseg em 1h para 2,5 mg. A sugerida evidência do aumento do QTc, pode ser decorrente ao efeito fisiológico do aumento da frequência cardíaca e da correspondente histerese QT-RR, ao invés de um efeito direto sobre a repolarização.
Propriedades farmacocinéticas
Após a administração oral de anagrelida em humanos, pelo menos 70% foi absorvido no trato gastrointestinal. Em jejum, 0,5 mg da dose apresenta pico plasmático em cerca de 1 hora; já o tempo de meia-vida do plasma é de aproximadamente 1,3 horas. Baseado em dados limitados, existe uma tendência para linearidade da dose entre doses de 0,5 mg e 2,0 mg.
Primeiramente, a anagrelida é metabolizada pela CYP1A2; menos de 1% é recuperada na urina como anagrelida. Foram identificados dois maiores metabólitos urinários, o 2-amino-5, 6-dicloro-3, 4-dihidroquinazolina e 3-hidroxi anagrelida. Da dose administrada, aproximadamente 18-35% do ativo foi recuperado pelo metabólito 2-amino-5, 6-dicloro-3, 4-dihidroquinazolina.
Dados farmacocinéticos mostraram que o alimento diminui o Cmax da anagrelida 14%, mas aumenta o AUC 20%. Já no metabólito ativo o alimento tem um efeito mais significativo, diminuindo o Cmax 29%, embora não tenha nenhum efeito no AUC.
Não há nenhuma evidência na acumulação de anagrelida no plasma.
Pacientes pediátricos:
Dados farmacocinéticos em crianças e adolescentes (idade entre 7-14 anos) com trombocitemia, em jejum, indicaram que a dose e o peso corporal em exposição normal, Cmax e AUC, de anagrelida foram mais baixos em pacientes pediátricos quando comparados a pacientes adultos. Ocorreu uma menor exposição ao metabólito ativo, reflexo da maior eficiência do clearance metabólito em jovens.
Idosos:
Dados farmacocinéticos em pacientes em jejum com trombocitemia essencial (idade entre 65-75 anos), comparados com pacientes adultos em jejum (idade entre 22-50 anos), indicaram que o Cmax e AUC da anagrelida foi 36% e 61% mais alto em pacientes mais velhos, mas o Cmax e AUC do metabólito ativo, 3-hidroxi anagrelida, foi 42% e 37% mais baixo nesses pacientes. Esta diferença foi causada pelo menor metabolismo pré-sistêmico que ocorre da anagrelida para o 3-hidroxi anagrelida em pacientes com maior idade.
Resultados de eficacia
Um total de 942 pacientes com distúrbios mieloproliferativos, incluindo 551 pacientes com trombocitemia essencial (TE), 117 pacientes com policitemia vera (PV), 178 pacientes com leucemia mielóide crônica (LMC) e 96 pacientes com outros distúrbios mieloproliferativos (ODMP), foram tratados com anagrelida em 3 estudos clínicos. Pacientes com ODMP incluindo 87 pacientes com metaplasia mielóide com mielofibrose (MMM) e 9 pacientes com distúrbios mieloproliferativos não conhecidos.
TE
Contagem plaquetária ≥ 900.000/μL em duas determinações
Hiperplasia profunda do megacariócito na medula óssea
Ausência do cromossomo Filadélfia
Massa normal de eritrócitos
Ferro e ferritinasérica normais e armazenagem de ferro ósseo normal
PV*
A1 Massa de eritrócitos aumentada
A2 Saturação do oxigênio arterial normal
A3 Esplenomegalia
B1 Contagem plaquetária => 400.000/μL na ausência de deficiência de ferro ou sangramento
B2 leucocitose (=> 12.000/μL na ausência de infecção)
B3 fosfatase alcalina de leucócitos aumentada
B4 níveis séricos elevados de
B12
MMM
Medula óssea mielofibrótica (hipocelular, fibrótica)
Metaplasia proeminente do megacariócito na medula óssea
Esplenomegalia
Anemia normocítica normocrômica moderada a grave
Contagem dos leucócitos pode ser variável (80.000 – 100.000/μL)
Contagem plaquetária aumentada
Massa dos eritrócitos variável; pocilócitos em lágrima
Fosfatase alcalina leucocitária normal aumentada
Ausência do cromossomo Filadélfia
LMC
Contagem de granulócito persistente => 50.000/μL sem evidência de infecção
Contagem de basófilos absolutos => 100/μL
Evidência de hiperplasia da linha granulocítica na medula óssea
Cromossomo Filadélfia presente
Fosfatase alcalina de leucócitos
<= limite inferior da faixa laboratorial normal
Diagnóstico positivo se A1, A2 e A3 presentes ou em caso de ausência de esplenomegalia; o diagnóstico é positivo caso A1 e A2 estejam presentes com qualquer dos dois de B1, B2 ou B3.
Os pacientes foram incluídos nos estudos clínicos caso sua contagem plaquetária fosse => 900.000/μL em duas ocasiões ou =>
650.000/μL em duas ocasiões com documentação de sintomas associados com trombocitopenia. A duração média da terapia com anagrelida para pacientes TE, PV, LMC e outros distúrbios mieloproliferativos (ODMP) foi de 65, 67, 40 e 44 semanas, respectivamente; 23% dos pacientes receberam tratamento por 2 anos. Os pacientes foram tratados com anagrelida com doses de 0,5
2,0 mg a cada 6 horas. A dose foi aumentada caso a contagem de plaquetas ainda continuasse elevada, mas não superior a 12 mg/dia. A eficácia foi definida como redução da contagem de plaquetas para ou perto de níveis fisiológicos (150.000 400.000/μL). O critério para definição dos indivíduos como responsivos foi a redução das plaquetas durante pelo menos 4 semanas para
600.000/μL ou menos, ou em pelo menos 50% do valor da linha basal.
Os indivíduos tratados durante menos de 4 semanas não foram considerados avaliáveis. Os resultados encontrados são retratados graficamente abaixo:
*x 10 3/µL
**942 indivíduos com distúrbios mieloproliferativos foram envolvidos em três pesquisas. Destes, 923 tiveram sua contagem de plaquetas durante os estudos.
AGRYLIN® (cloridrato de anagrelida) foi efetivo em pacientes flebotomizados assim como em pacientes tratados concomitantemente com outras terapias incluindo hidroxiuréia, aspirina, interferon, fósforo radioativo e agentes alquilantes.
Usos em idosos, crianças e em outros grupos de risco
Informação não disponível para esta bula.
Armazenagem
Manter à temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Proteger da luz e manter em lugar seco. Ao adquirir o medicamento confira sempre o prazo de validade.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Cápsula gelatinosa dura de cor branca contendo pó branco. As cápsulas não possuem gosto ou odor característico.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Dizeres legais
Farm. Resp.: Adriano Pinheiro Coelho
CRF-SP nº. 22.883
Registro MS nº. 1.3569.0030
Fabricado e embalado por:
Patheon Manufacturing Services LLC
North Carolina United States
Registrado sob licença da:
Shire Pharmaceutical Development Inc.
Importado e Comercializado por:
EMS S/A
Hortolândia SP.
Registrado por:
EMS SIGMA PHARMA LTDA. Rod. Jornalista F. A. Proença, km 08
Bairro Chácara Assay CEP: 13186-901 Hortolândia/SP CNPJ: 00.923.140/0001-31 INDÚSTRIA BRASILEIRA
AGRYLIN – Bula para o paciente
1. PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO?
AGRYLIN® (cloridrato de anagrelida) é indicado para o tratamento da trombocitemia, uma doença que ocorre quando a medula óssea produz células sanguíneas em grandes quantidades, conhecidas como plaqueta. Muitas plaquetas no sangue podem causar sérios problemas de circulação sanguínea. AGRYLIN® (cloridrato de anagrelida) age sobre a medula óssea impedindo-a de produzir muitas plaquetas.
2. COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?
O modo como AGRYLIN® (cloridrato de anagrelida) atua no organismo para reduzir a contagem de plaquetas não é totalmente compreendido. Sabe-se que a anagrelida, princípio ativo de AGRYLIN®(cloridrato de anagrelida), reduz o número de plaquetas produzidas pela medula óssea, o que resulta em uma redução da contagem plaquetária mais próximos dos níveis normais. Por esta razão, AGRYLIN® (cloridrato de anagrelida) é utilizado para tratar pacientes com trombocitemia.
Embora AGRYLIN® (cloridrato de anagrelida) reduza a contagem plaquetária, ele não afeta o processo natural de coagulação sanguínea no organismo.
3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Não tome AGRYLIN® (cloridrato de anagrelida) se:
For alérgico a anagrelida ou qualquer outro componente da fórmula;
Tiver problemas hepáticos moderados a severos;
Tiver problemas renais moderados a severos.
Este medicamento é contraindicado para menores de 7 anos.
4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
ADVERTÊNCIAS:
AGRYLIN® (cloridrato de anagrelida) só deve ser usado em caso de absoluta necessidade e sob cuidados especiais (por exemplo, doses menores) se você tiver ou já teve alguma das seguintes condições:
Doenças cardíacas;
Se você nasceu ou tem histórico familiar de intervalo QT prolongado (observado em exame de eletrocardiograma (ECG): registo elétrico do coração), ou se estiver usando medicamentos que afetam os resultados de ECG, ou se tiver níveis baixos de eletrólitos, por exemplo, potássio, magnésio e cálcio (vide Interações medicamentosas).
Problemas hepáticos ou renais;
Doenças pulmonares;
Estiver grávida ou amamentando.
Se alguma das situações acima se aplicam a você informe o seu médico antes de tomar o medicamento.
Em combinação com o ácido acetilsalicílico, há um aumento de risco de hemorragias principais (perda de sangue). Se, por qualquer razão, você já tenha um risco de aumento de sangramento, você deve conversar com o seu médico.
Gravidez e amamentação:
AGRYLIN® (cloridrato de anagrelida) não deve ser utilizado por mulheres grávidas. Informe o seu médico se estiver grávida ou se planeja engravidar. Use uma forma confiável de contraceptivo quando tomar este medicamento. Fale com o seu médico se você precisar de conselhos com a contracepção.
AGRYLIN® (cloridrato de anagrelida) não deve ser utilizado durante a amamentação. Informe o seu médico se estiver amamentando ou se você planeja amamentar o seu bebê. A escolha deve ser feita para parar de amamentar ou interromper o tratamento, dependendo do conselho do médico ou cirurgião- dentista.
PRECAUÇÕES:
Este medicamento contém LACTOSE
Se tiver intolerância a alguns açúcares, contate o seu médico antes de tomar as cápsulas.
Se você parar de usar o AGRYLIN® (cloridrato de anagrelida), os números de plaquetas no sangue irão aumentar. Você só deve fazer alterações no seu tratamento conforme indicado pelo seu médico.
Exames de sangue e outros monitoramentos:
Os exames regulares de sangue serão feito no início do tratamento e, depois em intervalos. Isso auxiliará o seu médico a monitorar a ação do AGRYLIN® (cloridrato de anagrelida). Se você tem problemas nos rins ou no fígado o seu médico irá monitorá-los enquanto estiver tomando AGRYLIN® (cloridrato de anagrelida).
O seu médico pode realizar testes em seu coração antes de iniciar o tratamento com AGRYLIN® (cloridrato de anagrelida). Além disso, o seu médico irá monitorar a sua condição cardíaca durante tratamento.
Dirigir ou operar máquinas:
Foram relatados casos de tontura em paciente tomando AGRYLIN® (cloridrato de anagrelida). Não conduzir ou utilizar máquinas se sentir tonturas.
Interações medicamentosas:
Você deve informar ao médico sobre a necessidade do uso de qualquer outro medicamento durante o tratamento com AGRYLIN® (cloridrato de anagrelida). Informe seu médico se estiver tomando os seguintes medicamentos:
Medicamentos que podem alterar o ritmo cardíaco;
Fluvoxamina, usado no tratamento de depressão;
Omeprazol, usado nos problemas gastrointestinais como refluxos esofagite e duodenal, e úlceras gástricas;
Teofilina, usado no tratamento de asma severa e problemas respiratórios;
Medicamentos usados nos problemas cardíacos, por exemplo, milrinona, enoximona, amrinona, olprinona e cilostazol;
Ácido acetilsalicílico, usado no tratamento da dor ligeira a moderada, por exemplo, dor de cabeça (ver seção ADVERTÊNCIAS);
Contraceptivos hormonais orais;
Outros medicamentos usados para tratar doenças que afetam as plaquetas do seu sangue;
Sucralfatos.
AGRYLIN® (cloridrato de anagrelida) ou estes medicamentos podem não funcionar corretamente se tomados em conjunto.
AGRYLIN® (cloridrato de anagrelida) não interage com a digoxina e varfarina.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.
5. ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?
Manter a temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Proteger da luz e manter em lugar seco. Ao adquirir o medicamento confira sempre o prazo de validade.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Aspectos físicos:
Cápsula gelatinosa dura de cor branca contendo pó branco.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Características organolépticas:
As cápsulas não possuem gosto ou odor característico.
Dosagem:
O tratamento deve ser iniciado de acordo com a dosagem recomendada por seu médico.
Como usar:
As cápsulas devem ser tomadas com um pouco de líquido. Você não deve abrir a cápsula e diluir o conteúdo em água ou ainda mastigá-la. Você deve tomar o medicamento no horário indicado pelo médico.
AGRYLIN® (cloridrato de anagrelida) pode ser tomado ou não durante as refeições.
Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
7. O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
Caso você esqueça de tomar o medicamento no horário marcado, tome-o assim que lembrar. A próxima cápsula deverá ser tomada no horário marcado anteriormente pelo médico.
Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.
8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?
A maioria das reações adversas que ocorreram durante o tratamento com anagrelida foi de intensidade leve e diminuíram com a continuidade do tratamento.
Efeitos adversos graves:
Forte dor no peito, palpitações associadas com tontura ou leve desmaio, desmaio, forte dor abdominal ou gastrointestinal, vômitos com sangue ou fezes escuras ou com sangue, dificuldade em respirar ou falta de ar, particularmente se seus lábios ou pele estiverem com coloração azulada, crises epilépticas, acidente vascular cerebral (os sintomas podem incluir fala arrastada, fraqueza do braço, paralisia de um lado da face). Esses eventos não ocorrem frequentemente, mas são condições graves.
Se você sentir qualquer um desses efeitos, contate seu médico imediatamente.
Efeitos muito comuns (afeta mais de 1 entre 10 pacientes):
Dor de cabeça, tontura, enxaqueca (raramente ao levantar-se), inchaço causado pela retenção de líquidos, palpitações (sensação de batimentos cardíacos fortes ou irregulares), falta de ar, diarréia, náuseas, dor de estômago, flatulência, fraqueza, dor.
Efeitos comuns (afeta 1 a 10 pacientes em 100):
Inchaço das mãos, tornozelos ou pés (edema periférico), formigamento ou dormência nas mãos ou pés, sensação de batimento cardíaco rápido (taquicardia e taquicardia ventricular ou supraventricular raro), dor de garganta, tosse, vômitos, perda de apetite, indigestão, erupção cutânea (incluindo coceira, nódulos erimatosos ou urticária), prurido, dor nas costas, febre, dor no peito, mal-estar geral (mal-estar), fadiga, anemia (uma ligeira redução de contagem de células vermelhas do sangue e deficiência de ferro).
Efeitos incomuns (afeta 1 a 10 pacientes em 1.000):
Diminuição do número de plaquetas no sangue abaixo do nível normal (células que ajudam o sangue a coagular), diminuição do número de todos os tipos de células sanguíneas, hematomas, perda de peso, insônia, depressão, confusão, perda de sensibilidade nos dedos dos pés ou mãos, nervosismo, boca seca, perda de memória, hipertensão, outros batimentos cardíacos irregulares (arritmias, fibrilação atrial), desmaios, sangramento do nariz, infecção no peito, inflamação do pâncreas, constipação, hemorragia gastrointestinal (vide Efeitos adversos graves), elevação das enzimas hepáticas (o seu médico pode monitorar esta reação adversa com exames regulares de sangue), dor muscular, dor nas articulações, perda de cabelo, descoloração da pele, impotência.
Efeitos raros (afeta 1 a 10 pacientes em 10.000):
Ganho de peso, sonolência, perda de coordenação, dificuldade na fala, visão anormal ou visão dupla, zumbido nos ouvidos, angina, ataque cardíaco, dilatação do coração, doença do músculo cardíaco, fluido envolta do coração, alargamento dos vasos sanguíneos, inflamação do cólon, sangramento nas gengivas, pele seca, aumento de micção noturna, insuficiência renal, aumento da creatinina no sangue (demonstra que seus rins estão funcionando bem menos), sintomas de gripe.
Efeitos que afetam números desconhecidos de pacientes:
Torsades de pointes (potencial risco de vida, ritmo cardíaco irregular);
Inflamação hepática (hepatite) com aumento das enzimas hepáticas;
Formação de tecido fibroso nos pulmões (fibrose pulmonar), inflamação pulmonares (alveolite alérgica, incluindo doença pulmonar intersticial e pneumonite) – vide Efeitos adversos graves;
Inflamação dos rins (nefrite Tubulointerstitial);
Acidente vascular cerebral
Inflamação do saco cheio de fluido que envolve o coração (pericardite);
Úlcera gástrica ou duodenal vide Efeitos adversos graves;
Crises epilépticas
Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.
Informe a empresa sobre o aparecimento de reações indesejáveis e problemas com este medicamento, entrando em contato através do Sistema de Atendimento ao Consumidor (SAC).
9. O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO?
Você deve procurar seu médico para que ele possa tomar as medidas necessárias.
Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
Data da bula
12/04/2017