Características farmacológicas cafilisador

FARMACODINÂMICA DIPIRONA
O mecanismo de ação analgésica da dipirona ainda não se encontra plenamente elucidado, pois a ação analgésica da dipirona parece ocorrer nas diferentes fases da informação dolorosa. Diversos estudos apontam que a dipirona e seus principais metabólitos possuem ação central e periférica combinada. Assim como outros AINEs, a dipirona tem seu mecanismo de ação analgésico e anti-inflamatório atribuído à inibição da enzima ciclooxigenase (COX) e, portanto, ao bloqueio da síntese de prostaglandinas. Os metabólitos ativos ( 4-MAA e 4-AA) são capazes de bloquear a COX e assim inibir a agregação plaquetária, a síntese de tromboxano das plaquetas e a produção de citocinas pró-inflamatórias, gerando o efeito analgésico. O efeito inibidor do 4-MAA e 4-AA foi confirmado in vitro. Além da inibição das prostaglandinas, existem evidências de que ocorra a ativação do óxido nítrico via GMP cíclico para dessensibilização do nociceptor. Já com relação aos efeitos centrais da dipirona, há evidências que a dipirona atua no centro hipotalâmico regulador de temperatura para reduzir a febre através da inibição da COX 3, porém outros estudos indicam que a dipirona reduz a febre por um mecanismo prostaglandina-independente, o que torna a dipirona um fármaco de ação mais ampla e eficiente no combate à febre. A ação analgésica no SNC pode estar associada à ativação d o sistema opioidérgico, pois seu efeito é bloqueado pela naloxona e há evidências de que o rmacofá é capaz de estimular a liberação de β- endorfinas. Um sinergismo peptidérgico (k) e serotoninérgico (subtipo 5HT1) e um antagonismo glutamatérgico (NMDA) já foram sugeridos na literatura indicando ação multimodal da dipirona.

CAFEÍNA
A cafeína é farmacologicamente similar a outras drogas xantínicas como a teobromina e teofilina. Entretanto, estas substâncias são diferentes quanto à intensidade de suas ações nas diversas estruturas orgânicas. Assim, os efeitos da cafeína no SNC e nos músculos esqueléticos são maiores que os das outras xantinas.
Em outros locais, a teofilina apresenta maior atividade do que a cafeína. A cafeína inibe competitivamente a fosfodiesterase, enzima que degrada o AMP-cíclico. O aumento dos níveis intracelulares do AMP-cíclico é responsável por muitas das ações farmacológicas da cafeína.

Efeito sobre o Sistema Nervoso Central
A cafeína estimula todas as áreas do SNC. Doses orais de l00 a 200mg estimulam o córtex cerebral, produzindo um fluxo de pensamento mais rápido e claro, maior disposição em pacientes com fadiga e melhor coordenação motora.
Os efeitos corticais da cafeína são moderados e de curta duração, quando se compara com os produzidos pelas anfetaminas. Em doses ligeiramente maiores que as habituais, estimulam os centros vagais modulares, respiratórios e vasomotores, originando bradicardia, vasoconstrição e aumento da frequência respiratória.

Efeitos cardiovasculares
A cafeína produz efeito inotrópico no miocárdio e efeito cronotrópico positivo sobre o nódulo sinoatrial causando aumento passageiro na frequência cardíaca, força de contração, ejeção cardíaca e trabalho cardíaco.
A cafeína produz efeito vasoconstritor cerebral e vasodilatador periférico, diminuindo a resistência periférica. O efeito desta diminuição (e possivelmente a estimulação cardíaca vagal) sobre a pressão arterial é compensado pelo aumento da ejeção cardíaca (e possivelmente estimulação da área vasomotora medular). O efeito geral da cafeína sobre o coração e pressão arterial depende da predominância dos efeitos do SNC ou dos efeitos periféricos. Geralmente doses terapêuticas de cafeína aumentam a pressão arterial apenas levemente em pessoas saudáveis. A ingestão crônica de cafeína tem pequeno ou nenhum efeito sobre a pressão arterial em pessoas saudáveis. A ingestão crônica de cafeína tem pequeno ou nenhum efeito sobre a pressão arterial, frequência cardíaca, concentração plasmáticas de catecolaminas, ou atividade da renina plasmática. Indivíduos com hipertensão arterial discreta não parecem apresentar aumento da susceptibilidade para efeitos vasopressores da cafeína ou maior resistência à tolerância para os efeitos cardiovasculares que se desenvolvem com a administração prolongada.

Outros efeitos
A cafeína estimula a musculatura esquelética voluntária, aumenta a força de contração e diminui a fadiga muscular. Também estimula a secreção gástrica das células parietais. Ela aumenta o fluxo sanguíneo renal e a filtração glomerular e diminui a reabsorção de sódio e água nos túbulos proximais, ocasionando leve diurese; estimula a glicogênese e a lipólise, mas o aumento dos lipídeos plasmáticos e da glicemia é usualmente insignificante.

FARMACOCINÉTICA DIPIRONA
A dipirona foi administrada a ratos e cães por via intravenosa, oral e retal. Após administração intravenosa de dose de 50mg/Kg de dipirona marcada, a radioatividade desapareceu muito rapidamente do sangue. Após cinco minutos da administração, o teor plasmático era de apenas 7% (ratos) e 13% (cães).
A absorção oral em ratos e cães foi rápida, uniforme e virtualmente completa após administração de 50mg/kg de dipirona marcada, a radioatividade desapareceu muito rapidamente do sangue. Após 5 minutos da administração, os níveis plasmáticos foram de 60% a 80% da concentração máxima.
Supositórios contendo 1000mg de dipirona foram administrados por via retal a cães. A absorção da droga foi mais lenta e menos uniforme do que o observado com a via oral. Apesar da dose ser mais elevada, a concentração máxima plasmática foi a metade da obtida por via oral.
No período de 2 a 8 horas após a administração os níveis plasmáticos mantiveram-se em platô. Após este período, a concentração caiu de modo similar à administração oral e intravenosa. As comparações das AUCs para as três vias demonstraram que a absorção retal foi 50 a 60% menor que a oral. A meia-vida de eliminação do sangue foi de 3 horas para o rato e de 5 horas para o cão. Com um a dois dias após a dose, a concentração caiu 1% a 3% da concentração máxima. Numa subsequente fase de eliminação lenta, a concentração caiu, com uma meia-vida de 10 dias para o rato e 4 dias para o cão. Cerca de 90% da dose foi eliminada pela urina.
No momento em que se atingiu a concentração máxima plasmática, a distribuição da radioatividade nos órgãos e tecidos foi muito semelhante no rato e no cão. Assim, nos órgãos de excreção, a excreção foi de apenas 20 a 60% menor do que no plasma. Em outros tecidos a concentração foi até de 50% mais baixa do que no plasma.
Como a eliminação é rápida, as concentrações em órgãos e tecidos foram mínimas 1 semana após a administração.
Níveis mensuráveis só foram detectados no fígado de cães, numa concentração de 2,4µ g/g correspondente a 0,2% da radioatividade administrada.
Em humanos, após administração oral, a dipirona é hidrolisada no intestino em sua porção ativa, 4- N-metilaminoantipirina (4-MAA) e é quase completamente absorvida nessa forma (Levy et al., 1995). 4-MAA é metabolizada no fígado em outros metabólitos: 4-aminoantipirina (4-AA), 4-N- acetilaminoantipirina (AAA) e 4-N-formilaminoantipirina (FAA). Principalmente a 4-MAA, mas também o 4-AA são metabolicamente ativos e contribuem para o efeito clínico.
A biodisponibilidade absoluta do 4-MAA é de aproximadamente 85% para os comprimidos, 89% para a solução gotas, 54% para o supositório e 87% para a injeção intramuscular. Para soluções orais, o efeito do alimento é clinicamente insignificante na farmacocinética do 4-MAA.
O Tmax foi alcançado entre 1,4 e 2 horas após a dose oral de 0,75, 1,5 e 3 g e esses resultados indicam absorção por um processo não saturado. Os valores de AUC (Area Under Curve) para 4-AA constituem aproximadamente 25% do valor de AUC para 4-MAA. Nenhum dos principais metabólitos da dipirona é amplamente ligado a proteínas plasmáticas. A ligação às proteínas plasmáticas é de 58% para 4-MAA e 48% para 4-AA, 18% para FAA e 14% para AAA.

CAFEÍNA
Estudos de farmacocinética em roedores salientam que a cafeína plasmática e os níveis de seus metabó1itos refletem a concentração cerebral e sugerem que a cafeína penetra no tecido cerebral por simples difusão. Esta penetração é rápida, sendo observados níveis significativos dentro de 5 minutos após administração oral e concentração máxima em 30 minutos. A meia-vida da cafeína em humanos varia de 3 a 5 horas, sendo diferente entre as espécies animais estudadas.

METABOLISMO DIPIRONA
A dipirona em ratos, 70% da droga excretada pelos rins, consiste de 4-N-acetilaminoantipirina, 4- metilaminoantipirina e 4-aminoantipirina. A estrutura de outros metabólitos não foi identificada. Após a administração oral de dipirona, o principal metabólito identificado foi o 4-N- acetilaminoantipirina; após a administração intravenosa foi detectado o 4-aminoantipirina. O metabólito acetilado não foi encontrado no cão e os outros metabólitos ocorreram em menor quantidade.
Entre 50 e 70% da radioatividade excretada por via renal permaneceu na origem do cromatograma de camada fina. Após incubação desta porção com beta-g licuronidase, o metabólito mais importante foi a 4-hidroxiantipirina. Metabólitos como antipirilur eia, ácido rubazônico e ácido metil-rubazônico identificados anteriormente, não foram identificado s no rato e cão.

CAFEÍNA
A cafeína é bem absorvida após administração oral. A absorção por esta via é tão rápida quanto a administração endovenosa. Quanto à via retal, a absorção é mais lenta e irregular. A cafeína pode diminuir a acidez gástrica, estimulando diretamente as células parietais. Os primeiros estudos revelaram que a cafeína reduziria o esvaziamento gástrico em ratos, em parte, pelo relaxamento dos músculos lisos.
A cafeína, especificamente, e as metilxantinas em geral, reduzem o fluxo sanguíneo hepático. Esta ação parece ser mediada pelo antagonismo da cafeína sobre a ação vasodilatadora da artéria hepática e veia porta produzida pela adrenalina. A redução d a circulação hepática induzida pela cafeína serviria para reduzir o clearance metabólico ou as substâncias que possuem eliminação primária através do fígado. A cafeína e as metilxantinas aumentam o fluxo da microcirculação da mucosa gástrica, uma ação secundária dos seus efeitos sobre o AMP-cíclico. Nas alças jejunais e ileais, a cafeína pode aumentar a absorção das drogas devido a um aparente aumento no fluxo sanguíneo mesentérico.