Propriedades farmacodinâmicas
A digoxina aumenta a contratilidade do miocárdio por atividade direta. Esse efeito é proporcional à dose na faixa terapêutica mais baixa, e algum resultado é alcançado mesmo com doses muito baixas. O efeito ocorre até quando o miocárdio está normal, embora nesse caso não exista nenhum benefício fisiológico. A ação primária da digoxina é, especificamente, inibir a adenosina trifosfatase e, dessa maneira, inibir também a bomba de sódio e potássio. A alteração da distribuição iônica através da membrana celular resulta em aumento do afluxo dos íons de cálcio e, consequentemente, da disponibilidade de cálcio no momento do acoplamento excitação- contração. A potência de digoxina pode, portanto, ser consideravelmente intensificada quando a concentração de potássio extracelular está baixa, ao passo que o efeito oposto é obtido na condição de hipercalemia.
A digoxina exerce o mesmo efeito de inibição do mecanismo de troca de sódio e potássio nas células do sistema nervoso autônomo, estimulando-as a exercer, por sua vez, atividade cardíaca indireta. O aumento dos impulsos vagais eferentes resultam na redução do tônus simpático e na diminuição da taxa de condução do impulso através dos átrios e do nódulo atrioventricular. Desse modo, o efeito benéfico principal de digoxina é a redução da frequência ventricular.
Mudanças indiretas da contratilidade cardíaca também resultam em mudanças da complacência venosa, induzidas pela alteração da atividade autonômica e por estimulação venosa direta. O efeito recíproco entre a atividade direta e a indireta governa a resposta circulatória total, que não é idêntica para todos os pacientes. Na presença de certas arritmias supraventriculares, a redução da condução atrioventricular mediada neurogenicamente é maior.
O grau de ativação neuro-hormonal que ocorre em pacientes com falência cardíaca associa-se à deterioração clínica e ao aumento do risco de morte. A digoxina reduz a ativação do sistema nervoso simpático e do sistema renina-angiotensina, independentemente de sua ação inotrópica, e influência de modo favorável a sobrevida. Ainda não se esclareceu se esse resultado é alcançado através de efeitos diretos inibitórios simpáticos ou pela ressensibilização do mecanismo barorreflexo.
Propriedades farmacocinéticas
Absorção
Após a administração oral, digoxina é absorvida no estômago e na parte superior do intestino delgado. A administração após as refeições retarda a taxa de absorção, mas geralmente sem alterar a quantidade total de digoxina absorvida. Entretanto, quando a refeição é rica em fibras, a absorção de digoxina p ode ser menor.
Pela via oral, o início do efeito ocorre entre 0,5 e 2 horas, alcançando o máximo entre 2 e 6 horas. A biodisponibilidade de digoxina administrada por via oral, na forma de comprimido, é de aproximadamente 63%, enquanto a do elixir é de 75%.
Distribuição
A distribuição inicial de digoxina, do compartimento central aos compartimentos periféricos, requer geralmente de 6 a 8 horas. Em seguida, a diminuição da concentração plasmática de digoxina ocorre de forma mais gradual, dependente da eliminação do fármaco pelo corpo. O volume de distribuição é grande (Vdss = 510L em voluntários sadios), e isso indica que digoxina se liga extensivamente aos tecidos corporais. As concentrações mais elevadas da droga encontram-se n o coração, no fígado e nos rins. No coração, a média é 30 vezes superior à da circulação sistêmica. Embora a concentração no músculo esquelético seja muito menor, não pode ser ignorada, visto que ele representa 40% do peso total do corpo. Aproximadamente 25% de digoxina plasmática tem ligação com as proteínas plasmáticas.
Metabolismo
Os principais metabólitos da digoxina são a di-hidrodigoxina e a digoxigenina.
Eliminação
A principal via de eliminação é a excreção renal da droga não modificada.
A digoxina é um substrato da glicoproteína P. Por se tratar de uma proteína de e fluxo
localizada na membrana apical dos enterócitos, a glicoproteína P pode limitar a absorção da digoxina. A glicoproteína P nos túbulos renais proximais parece ser um importante fator de eliminação renal da digoxina (ver a seção Interações Medicamentosas).
O clearance total de digoxina mostra-se diretamente relacionado à função renal e, dessa forma, a porcentagem de eliminação diária é uma função do clearance de creatinina, que, por sua vez, pode ser estimado pela creatinina sérica. Foram encontrados valores de clearance total de digoxina de 193 ± 25 mL/min e de clearance renal de 152 ± 24 mL/min em uma população de controle sadia.
Em um pequeno percentual de indivíduos, digoxina, administrada por via oral, se converte em produtos de redução cardioinativos (produtos de redução da digoxina, ou PRDs) através de colônias de bactérias do trato gastrintestinal. Nesses indivíduos, mais de 40% da dose pode ser excretada como PRDs na urina. O clearance renal encontrado dos dois metabólitos principais, a di-hidrodigoxina e a digoxigenina, foi de 79 ± 13 mL/min e de 100 ± 26 mL/min respectivamente. Na maioria dos casos, entretanto, a principal via de eliminação da digoxina é a excreção renal da droga inalterada.
A meia-vida de eliminação terminal da digoxina em pacientes com função renal normal é de 30 a 40 horas.
Considerando-se que há maior quantidade da droga ligada aos tecidos do que na circulação, digoxina não é removida de modo eficaz durante a circulação extracorpórea. Além disso, apenas cerca de 3% da dose de digoxina é removida do corpo durante 5 horas de hemodiálise.
Neonatos e crianças de até 10 anos de idade:
O clearance renal de digoxina é menor em recém-nascidos, e são necessários ajustes de dosagem. Isso é especialmente importante no caso de bebês prematuros, visto que o clearance renal reflete a maturidade da função renal. O clearance de digoxina é de 65,6 ± 30 mL/min/1,73 m2 aos 3 meses, em comparação com somente 32 ± 7 mL/min/1,73 m2 nos recém-nascidos de 1 semana de vida. No período imediatamente posterior ao nascimento, as crianças, de modo geral, necessitam de doses proporcionalmente maiores que as dos adultos, baseadas no peso e na área de superfícies corporal.
Insuficiência renal
A meia-vida de eliminação terminal de digoxina prolonga-se em pacientes portadores de disfunção renal e, em pacientes anúricos, pode ser da ordem de 100 horas.
Características farmacológicas cardcor
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