Propriedades Farmacodinâmicas
Alprostadil é a forma natural de prostaglandina E1 (PGE1). O alprostadil tem uma grande variedade de ações
farmacológicas; a vasodilatação e a inibição da agregação de plaquetária são os mais notáveis entre esses efeitos. Na maioria das espécies animais testadas, alprostadil relaxa o retrator do pênis e o corpo cavernoso da uretra in vitro. Alprostadil também relaxa as partes isoladas do corpo humano cavernoso e esponjoso, bem como segmentos arteriais cavernosos contraídos por noradrenalina ou PGF2α in vitro. Nos macacos rabo-de-porco
(Macaca nemestrina), alprostadil aumentou o fluxo sanguíneo arterial cavernoso in vivo. O grau e duração do relaxamento do músculo liso cavernoso neste modelo animal foi dose dependente.
O alprostadil induz a ereção com o relaxamento do músculo liso trabecular e pela dilatação das artérias cavernosas. Isto leva à expansão dos espaços lacunares e aprisionamento de sangue por compressão das vénulas contra a túnica albugínea, um processo referido como o mecanismo veno-oclusivo corporal.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção: para o tratamento de disfunção eréctil, alprostadil é administrado por injeção no corpo cavernoso. A biodisponibilidade absoluta de alprostadil não foi determinada.
Distribuição: após a injeção intracavernosa de 20 microgramas de alprostadil, as concentrações plasmáticas periféricas de alprostadil aos 30 e 60 minutos após a injeção (89 e 102 picogramas/mililitro, respectivamente) não foram significativamente maiores do que os níveis basais de alprostadil endógeno (96 picogramas/mililitro). O alprostadil está ligado ao plasma, principalmente à albumina (81% ligação) e em menor grau IV-4 fração α- globulina (55% ligação). Nenhuma ligação significativa às eritrócitos ou glóbulos brancos foi observada.
Metabolismo: O alprostadil é rapidamente convertido em compostos que são metabolizados antes da sua excreção. Após a administração intravenosa, aproximadamente 80% do alprostadil em circulação é metabolizado em uma única passagem pelos pulmões, principalmente por β e Ω oxidação. Então, qualquer alprostadil que entrar na circulação sistêmica após injeção intracavernosa é muito rapidamente metabolizado. Os metabólitos principais do alprostadil 15-ceto-PGE1, 15-ceto-13,14 dihidro-PGE1 e 13,14-dihidro-PGE1. Em contraste ao 15-ceto-PGE1 e 15-ceto-13,14-dihidro-PGE1, que não tem atividade biológica quase completa, o 13,14-dihidro-PGE1 mostrou baixar a pressão arterial e inibir a agregação plaquetária. Após a administração intravenosa ou intra-arterial do alprostadil, os níveis deste metabolito estavam na mesma ordem de grandeza que aqueles de PGE1, enquanto os níveis de 15-ceto-13,14-dihidro-PGE1, o principal metabólito em circulação, foram mais de 10 vezes superiores. O 15-ceto-PGE1 no plasma permaneceu indetectável ao longo do período de observação. Após a injeção intracavernosa de 20 microgramas de alprostadil, os níveis periféricos do principal metabólito em circulação, 13,14-dihidro-15-oxo-PGE1, aumentaram para atingir o pico 30 minutos após a injeção e retornaram aos níveis pré-dose aos 60 minutos após a injeção enquanto os níveis periféricos de alprostadil não foram significativamente maiores que os níveis basais. As concentrações de 13,14-dihidro-PGE1no plasma não foram determinadas.
Eliminação: os metabólitos de alprostadil são excretados principalmente pelos rins, com quase 90% da dose administrada intravenosa excretada na urina nas 24 horas após a dose. O restante da dose é excretado nas fezes.
Não há evidência de retenção de alprostadil no tecido ou de seus metabólitos após a administração intravenosa. Em homens saudáveis, 70% a 90% do alprostadil é extensivamente extraído e metabolizado em uma única passagem pelos pulmões, resultando em uma meia-vida metabólica de menos de um minuto.
Farmacocinética em subpopulações
Efeitos da idade ou raça: o potencial efeito da idade ou raça na farmacocinética de alprostadil após o uso intracavernoso não foi avaliado.
Efeitos da insuficiência renal ou hepática: o metabolismo pulmonar de primeira passagem é o principal fator que influencia a depuração sistêmica de alprostadil. Embora a farmacocinética de alprostadil não tenha sido formalmente examinada em pacientes com insuficiência renal ou hepática, não se espera que alterações na função renal ou hepática tenham grande influência sobre a farmacocinética de alprostadil.
Dados de segurança pré-clínica
Farmacologia/Toxicologia
Um estudo de irritação de 1 ano foi realizado em macacos Cynomolgus injetados intracavernosamente duas vezes por semana com veículo ou com 3 ou 8,25 microgramas de alprostadil por injeção. Macacos adicionais foram injetados, como descrito anteriormente, além de receberem doses múltiplas durante as semanas 44, 48 e 52. Os macacos de cada grupo foram mantidos por um período de recuperação de 4 semanas. Não houve evidência de irritação peniana relacionada com a droga ou lesões teciduais não penianas, o que pode estar diretamente relacionado ao alprostadil. A irritação observada para macacos de controle e macacos tratados foi considerada um resultado do próprio procedimento de injeção e quaisquer lesões observadas mostraram ser reversíveis. No final do período de recuperação de 4 semanas, as alterações histológicas no pênis tinham regredido.
Carcinogenicidade/Mutagenicidade
Os estudos de carcinogenicidade de longo prazo não foram conduzidos. As seguintes baterias de testes de mutagenicidade não revelaram potencial para mutagênese: mutação bacteriana (Ames), eluição alcalina, micronúcleo em ratos, troca de cromátides pareadas, mutação genética precoce em células mamárias CHO/HGPRT e síntese não programada de DNA (UDS).
Redução na fertilidade/efeito na reprodução
Estudos de reprodução com ratos indicam que alprostadil em doses de até 2,0 miligramas/kg/dia (via subcutânea) não afetam ou alteram adversamente a espermatogênese de ratos.
Características farmacológicas caverject
CAVERJECT com posologia, indicações, efeitos colaterais, interações e outras informações. Todas as informações contidas na bula de CAVERJECT têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes com CAVERJECT devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.