Características farmacológicas cebralat

Farmacodinâmica
O mecanismo de ação do cilostazol se dá pela inibição da ação da fosfodiesterase III e supressão da degradação da adenosina monofosfato (AMP) cíclico, com o consequente aumento de sua concentração nas plaquetas e vasos sanguíneos, produzindo inibição da agregação plaquetária e vasodilatação.
O cilostazol inibe reversivelmente a agregação plaquetária induzida por uma variedade de estímulos, incluindo trombina, adenosina difosfato (ADP), colágeno, ácido aracdônico, epinefrina, estresse de cisalhamento.
Os efeitos nos lipídios circulantes foram analisados nos pacientes que tomaram o cilostazol. Após 12 semanas, em comparação ao placebo, o cilostazol produziu redução nos triglicérides de 29,3 mg/dL (15%) e aumento de 4,0 mg/dL de lipoproteína de alta densidade (HDL-colesterol) (cerca de 10%), após uma dose oral diária de 200 mg de cilostazol.
O cilostazol afeta tanto a estrutura como a função cardiovascular. Produz dilatação dos leitos vasculares de forma não homogênea, com maior dilatação na artéria femoral do que na vertebral e na carótida ou mesentérica superior. As artérias renais não foram responsivas aos efeitos do cilostazol.
Foi observado que, em cachorros e macacos, o cilostazol aumentou os batimentos cardíacos, a força contrátil miocárdica e o fluxo sanguíneo coronário, bem como a automaticidade ventricular. A contratilidade ventricular esquerda foi aumentada nas doses requeridas para inibir a agregação plaquetária. A condução atrioventricular (AV) foi acelerada. Nos humanos, os batimentos cardíacos aumentaram proporcionalmente às doses em uma média de 5,1 a 7,4 batimentos por minuto em pacientes tratados com doses orais de 50 mg e 100 mg duas vezes ao dia, respectivamente. Em 264 pacientes avaliados com monitorização por Holter, numericamente mais pacientes tratados com cilostazol tiveram aumento nas extrassístoles ventriculares e episódios de taquicardia ventricular não sustentada, comparados ao grupo placebo. Os aumentos não foram relacionados às doses.
Farmacocinética
O cilostazol é bem absorvido após administração oral. A presença de alimentos gordurosos aumenta sua absorção, com aumento aproximado de 90% na Cmáx e 25% na ASC. Sua biodisponibilidade absoluta não é conhecida. O cilostazol é extensivamente metabolizado pelas enzimas hepáticas do citocromo P450, principalmente a 3A4, e em uma extensão menor pela 2C19, com os metabólitos basicamente excretados pela urina. Dois metabólitos são ativos, com um metabólito apresentando mínimo de 50% da atividade farmacológica após administração do cilostazol. Seu perfil farmacocinético é aproximadamente dose-proporcional. O cilostazol e seus metabólitos ativos têm meia-vida aparente de eliminação de 11-13 horas.
O cilostazol e seus metabólitos ativos se acumulam cerca de duas vezes com a administração crônica e alcançam níveis sanguíneos de estado de equilíbrio dentro de poucos dias. A farmacocinética do cilostazol e de seus metabólitos ativos principais foi similar em indivíduos saudáveis e em pacientes com claudicação intermitente devido à doença periférica arterial. A ligação do cilostazol às proteínas plasmáticas é de 95%-98%, predominantemente à albumina. A média porcentual de ligação para 3,4-deidro-cilostazol é de 97,4% e para o 4’-trans-hidroxi-cilostazol, de 66%. Insuficiência hepática leve não altera a ligação proteica. A fração livre de cilostazol foi 27% maior nos indivíduos com comprometimento da função renal do que em indivíduos normais. O deslocamento do cilostazol das proteínas plasmáticas pela eritromicina, quinidina, varfarina e omeprazol não foi clinicamente significante.
O cilostazol é eliminado predominantemente por metabolismo e subsequente excreção urinária de seus metabólitos. Estudos in vitro demonstraram que as principais isoenzimas envolvidas no metabolismo do cilostazol foram do sistema CYP3A4 e, em menor extensão, do CYP2C19. A enzima responsável pelo metabolismo do 3,4-deidro-cilostazol, o mais ativo dos metabólicos, não é conhecida.
Após administração oral de 100 mg de cilostazol radiomarcado, 56% dos analitos totais encontrados no plasma foram o cilostazol, 15% como 3,4-deidro-cilostazol (4-7 vezes como ativo do cilostazol), e 4% como 4’-trans-hidroxi-cilostazol (um quinto como metabólito ativo). A principal via de eliminação foi pela urina (74%), com o remanescente excretado nas fezes (20%). Nenhuma quantidade mensurável de cilostazol inalterado foi excretada na urina, e menos de 2% da dose foi excretada como 3,4-deidro-cilostazol. Cerca de 30% da dose foi excretada na urina como 4’-trans-hidroxi-cilostazol. O remanescente foi excretado como outros metabólitos, nenhum deles excedendo 5%. Não houve evidência de indução de microenzimas hepáticas.
Populações especiais
Idade e sexo: não foram identificadas diferenças significativas nos clearances orais do cilostazol e seus metabólitos, ajustados de acordo com o peso corpóreo, com relação à idade e/ou sexo nos pacientes na faixa etária de 50-80 anos.
Tabagistas: a análise farmacocinética populacional sugere que os fumantes apresentam redução da exposição ao cilostazol de cerca de 20%.
Insuficiência hepática: a farmacocinética do cilostazol e de seus metabólitos foi similar em sujeitos com doença hepática leve em relação aos saudáveis. Pacientes com comprometimento hepático moderado a severo não foram avaliados.
Insuficiência renal: a atividade farmacológica total do cilostazol e de seus metabólitos foi similar em indivíduos com insuficiência renal leve a moderada e indivíduos normais. Na insuficiência renal severa, ocorrem aumento dos níveis metabólicos e alteração da ligação proteica do composto principal e seus metabólitos. A atividade farmacológica esperada, no entanto, baseada nas concentrações plasmáticas e potência inibitória relativa do fármaco principal e metabólitos, mostrou-se pouco alterada. Pacientes em diálise não foram estudados, mas é improvável que o cilostazol possa ser removido eficientemente por diálise devido à sua alta ligação às proteínas plasmáticas (95%-98%).