Resultados de eficácia celebra

CELEBRA com posologia, indicações, efeitos colaterais, interações e outras informações. Todas as informações contidas na bula de CELEBRA têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes com CELEBRA devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.



Estudos Clínicos
Osteoartrite (OA)
O celecoxibe demonstrou uma redução significativa na dor articular em comparação com o placebo. O celecoxibe foi avaliado para o tratamento dos sinais e sintomas da osteoartrite do joelho e quadril em aproximadamente 4.200 pacientes de estudos clínicos controlados por placebo e por agente ativo com até 12 semanas de duração. Em pacientes com osteoartrite, o tratamento com celecoxibe 100 mg duas vezes ao dia ou 200 mg em dose única diária resultou em melhora do índice de osteoartrite de WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities), um índice composto de dor, rigidez, e medidas funcionais em osteoartrite. Em três estudos de 12 semanas de duração em osteoartrite acompanhada de dor e vermelhidão, as doses de celecoxibe de 100 mg duas vezes ao dia e 200 mg duas vezes ao dia proporcionaram redução significativa da dor dentro de 24- 48 horas após o início da administração. Em doses de 100 mg duas vezes ao dia ou 200 mg duas vezes ao dia, a eficácia do celecoxibe mostrou ser semelhante à do naproxeno 500 mg duas vezes ao dia. Doses de 200 mg duas vezes ao dia não proporcionaram benefício adicional acima do observado com 100 mg duas vezes ao dia. Uma dose diária total de 200 mg mostrou ser igualmente eficaz quer seja administrada como 100 mg duas vezes ao dia ou como 200 mg em dose única diária.

Artrite Reumatoide (AR)
O celecoxibe demonstrou uma redução significativa na sensibilidade/dor articular e no inchaço articular em comparação com o placebo. O celecoxibe foi avaliado para o tratamento dos sinais e sintomas de artrite reumatoide em aproximadamente 2.100 pacientes em estudos clínicos controlados por placebo e por agente ativo com até 24 semanas de duração. O celecoxibe mostrou ser superior ao placebo nestes estudos, quando se utilizou o Índice de Resposta ACR20, um índice composto de medidas clínicas, laboratoriais e funcionais da artrite reumatoide. As doses de celecoxibe 100 mg duas vezes ao dia e 200 mg duas vezes ao dia apresentaram eficácia semelhante e ambas foram comparáveis à eficácia do naproxeno 500 mg duas vezes ao dia.
Embora o celecoxibe nas doses de 100 mg duas vezes ao dia e 200 mg duas vezes ao dia tenha proporcionado eficácia global semelhante, alguns pacientes obtiveram benefício adicional com a dose de 200 mg duas vezes ao dia. Doses de 400 mg duas vezes ao dia não proporcionaram benefício adicional acima do observado com 100- 200 mg duas vezes ao dia.

Analgesia em dor aguda, incluindo Dismenorreia Primária
Nos modelos de analgesia aguda de dor pós-cirúrgica oral, ortopédica e dismenorreia primária, o celecoxibe aliviou a dor classificada pelos pacientes como moderada a grave. Doses únicas (vide item 8. Posologia e Modo de Usar) de celecoxibe proporcionaram alívio da dor dentro de um período de 60 minutos.

Espondilite Anquilosante (EA)
O celecoxibe foi avaliado em pacientes com espondilite anquilosante em dois estudos clínicos controlados por placebo e por agente ativo com 6 e 12 semanas de duração.
O celecoxibe nas doses de 100 mg duas vezes ao dia, 200 mg em dose única diária e 400 mg em dose única diária mostrou ser estatisticamente superior ao placebo nestes estudos para todas as três medidas de eficácia primárias que avaliam a intensidade de dor global (Escala Visual Analógica), atividade da doença global (Escala Visual Analógica) e comprometimento funcional (Índice Funcional de Espondilite Anquilosante de Bath). No estudo de 12 semanas, não houve diferença no nível de melhora entre as doses de 200 mg e 400 mg de celecoxibe em uma comparação de alteração média em relação ao basal, porém houve uma maior porcentagem de pacientes que responderam ao celecoxibe 400 mg (53%) do que ao celecoxibe 200 mg (44%), utilizando-se a Avaliação dos critérios de resposta de Espondilite Anquilosante (ASAS 20). A ASAS 20 define resposta de um paciente ao tratamento como melhora em relação ao basal de pelo menos 20% e melhora absoluta de pelo menos 10 mm, em uma escala de 0 a 100 mm, em pelo menos, três de quatro dos seguintes domínios: avaliação global do paciente, dor, Índice Funcional de Espondilite Anquilosante de Bath e inflamação. A análise de resposta também demonstrou ausência de alteração nas taxas de resposta em períodos superiores a 6 semanas.

Estudos em Dismenorreia
Dois estudos foram realizados para avaliar a eficácia do celecoxibe em dismenorreia, ambos randômicos, duplo- cegos, com 3 braços cruzados, que compararam celecoxibe (n=253) a naproxeno (n=251) e placebo (n=256). Nos dois estudos as pacientes receberam a dose inicial da medicação definida randomicamente (celecoxibe 400 mg, naproxeno 550 mg ou placebo) no primeiro dia do ciclo menstrual e, se necessário, doses das mesmas medicações (celecoxibe 200 mg, naproxeno 550 mg e placebo) eram repetidas a cada 12 horas por 3 dias.
Em todas as medidas de eficácia utilizadas (tempo até o alívio da dor, redução da intensidade da dor nas 8 e 12 horas após a dose inicial; manutenção da intensidade da analgesia durante os 3 dias de tratamento – quando necessário – e o uso de medicação analgésica de resgate) celecoxibe e naproxeno foram estatisticamente superiores ao placebo (p<0,001). A avaliação do paciente em relação à eficácia do tratamento também foi superior (p<0,01) nos braços em que as medicações ativas foram usadas.

Lombalgia
O celecoxibe foi utilizado para tratar pacientes que apresentavam lombalgia não neuropática preexistente de duração ≥12 semanas. Na tabela a seguir, os resultados de eficácia de 5 estudos clínicos são apresentados utilizando a Escala de Avaliação da Intensidade da Dor do Paciente (escala visual analógica de 100 mm), a partir da linha de base ao fim do tratamento:

Escala de Avaliação da Intensidade da Dor do Paciente em Estudo Clínico de Lombalgia

Estudo ID (Duração)
Tratamento (DDT)

N

Linha de Base
Intensidade da DorC

Alteração na
Intensidade da DorC

Valor de p para
Diferença do
TratamentoC

Estudo 244 (12 semanas) a
Placebo
celecoxibe 200 mg

 

177
183

 

76,6
73,6

 

-30,1
-35,9

 


0,0503

Estudo 245 (12 semanas)a
Placebo
celecoxibe 200 mg

 

191
183

 

75,7
72,8

 

-26,2
-32,2

 


0,0427

Estudo 1165 (6 semanas) b
celecoxibe 400 mg
tramadol 200 mg

 

402
389

 

65,5
66,1

 

-34,6
-30,4

 

0,008

Estudo 1338 (6 semanas) b
celecoxibe 400 mg
tramadol 200 mg

 

386
385

 

65,9
66,6

 

-34,8
-34,4

 

0,595

Estudo 1174 (4 semanas)
Placebo
celecoxibe 400 mg
loxoprofeno 180 mg

 

410
410
407

 

65,1
65,0
65,6

 

-26,2
-31,7
-29,3

 


<0,001
Não avaliado



N = Número de pacientes fornecendo dados na linha de base e final do tratamento. DDT = Dose diária total.
a Escala de Avaliação da Intensidade da Dor do Paciente: medida de eficácia co-primária nesses estudos, juntamente com Avaliação Global do Paciente com Lombalgia (diferenças significativas no tratamento favoreceram celecoxibe sobre o placebo nos Estudos 244 e 245) e o Questionário Roland-Morris de Incapacidade (diferença significativa no tratamento favoreceu celecoxibe sobre o placebo no Estudo 244).
b A medida de eficácia primária nesses estudos foi a porcentagem de pacientes que experimentaram um mínimo de 30% de melhora na Escala de Avaliação Numérica da Dor sendo que os resultados em ambos estudos mostraram superioridade estatística para celecoxibe sobre o tramadol.
C Baseado no Método de Mínimos Quadrados de modelos de Análise de Covariância, com alterações na intensidade da dor calculadas por subtração do valor na linha de base pelo valor do fim do tratamento; os valores de p foram calculados baseados nas diferenças do Método de Mínimos Quadrados entre os grupos de tratamento.

Informações Adicionais de Estudos Clínicos Estudos Endoscópicos
As avaliações endoscópicas do trato gastrintestinal foram realizadas em mais de 4.500 pacientes com artrite que foram admitidos em cinco estudos randomizados e controlados de 12-24 semanas de duração que utilizaram agentes comparativos ativos, dois dos quais também incluíram controles com placebo. Não houve relação consistente entre a incidência de úlceras gastroduodenais e a dose de celecoxibe dentro do intervalo estudado.

A Tabela 1 resume a incidência de úlceras endoscópicas em dois estudos de 12 semanas de duração que admitiram pacientes cujas endoscopias basais revelaram inexistência de úlceras.

Tabela 1 – Incidência de Úlceras
Gastroduodenais dos Estudos Endoscópicos em
Pacientes com Osteoartrite e Artrite
Reumatoide

 

Estudos de 3 Meses
Estudo 1 (n=1108) Estudo 2 (n=1049)
Placebo
celecoxibe 50 mg duas vezes ao dia
celecoxibe 100 mg duas vezes ao dia
celecoxibe 200 mg duas vezes ao dia
celecoxibe 400 mg duas vezes ao dia
naproxeno 500 mg duas vezes ao dia

2,3% (5/217)
3,4% (8/233)
3,1% (7/227)
5,9% (13/221)

16,2% (34/210)*

2,0% (4/200)

4,0% (9/223)
2,7% (6/219)
4,1% (8/197)
17,6% (37/210)*


*p ≤ 0,05 versus todos os outros tratamentos

A Tabela 2 resume os dados de dois estudos de 12 semanas que incluiu pacientes cujas endoscopias basais revelaram ausência de úlceras. Os pacientes foram submetidos a intervalos entre as endoscopias a cada 4 semanas para fornecer informações sobre o risco de úlcera em função do tempo.

Tabela 2 – Incidência de Úlceras Gastroduodenais em Estudos de Endoscopias Seriais de 3 meses em Pacientes com Osteoartrite e Artrite Reumatoide

  Semana 4 Semana 8 Semana 12 Final

Estudo 3 (n=523)
celecoxibe
200 mg duas vezes ao dia

4,0%
(10/252)*

2,2%
(5/227)*

1,5%
(3/196)*

7,5%
(20/266)*

naproxeno
500 mg duas vezes ao dia

19,0%
(47/247)

14,2%
(26/182)

9,9%
(14/141)

34,6%
(89/257)

Estudo 4 (n=1.062)
celecoxibe
200 mg duas vezes ao dia

3,9%
(13/337)†

2,4%
(7/296)†

1,8%
(5/274)†

7,0%
(25/356)†

diclofenaco
75 mg duas vezes ao dia

5,1%
(18/350)

3,3%
(10/306)

2,9%
(8/278)

9,7%
(36/372)

ibuprofeno
800 mg três vezes ao dia

13,0%
(42/323)

6,2%
(15/241)

9,6%
(21/219)

23,3%
(78/334)

 



*p ≤ 0,05 celecoxibe versus naproxeno com base nos intervalos e análises cumulativas
†p ≤ 0,05 celecoxibe versus ibuprofeno com base nos intervalos e análises cumulativas

Foi conduzido um estudo randomizado e duplo-cego de 6 meses de duração em 430 pacientes com artrite reumatoide, no qual um exame endoscópico foi realizado no 6º mês.
A incidência de úlceras endoscópicas em pacientes recebendo celecoxibe 200 mg duas vezes ao dia foi de 4% versus15% para pacientes recebendo diclofenaco SR (liberação prolongada) 75 mg duas vezes ao dia (p <0,001).

Em 4 dos 5 estudos endoscópicos, aproximadamente 11% dos pacientes (440/4.000) estavam tomando ácido acetilsalicílico (≤ 325 mg/dia). Nos grupos celecoxibe, a taxa de úlcera endoscópica pareceu ser maior nos usuários de ácido acetilsalicílico do que nos não usuários. No entanto, a taxa aumentada de úlceras nestes usuários de ácido acetilsalicílico foi menor que a taxa de úlceras endoscópicas observada nos grupos com agentes comparativos ativos, com ou sem ácido acetilsalicílico.
A correlação entre os achados dos estudos endoscópicos e a incidência relativa de eventos sérios clinicamente significativos no trato gastrintestinal superior não foi estabelecida. Sangramento sério clinicamente significativo no trato gastrintestinal superior foi observado, embora infrequentemente, em pacientes recebendo celecoxibe em estudos controlados e abertos (vide item 5. Advertências e Precauções – Efeitos Gastrintestinais (GI)).

Meta-Análises em Segurança Gastrintestinal de Estudos em Osteoartrite e Artrite Reumatoide
Uma análise de 31 estudos clínicos controlados randomizados em osteoartrite e artrite reumatoide, envolvendo 39.605 pacientes com osteoartrite (n=25.903), artrite reumatoide (n=3.232) ou pacientes com outras condições (n=10.470), comparou a incidência de eventos adversos gastrintestinais em pacientes tratados com celecoxibe e pacientes recebendo placebo ou AINEs (incluindo naproxeno, diclofenaco e ibuprofeno). A incidência clínica de úlcera e sangramento da úlcera com celecoxibe na dose diária total de 200 – 400 mg foi de 0,2% comparado com a incidência de 0,6% com AINEs (RR=0,35; 95% IC 0,22–0,56).

Estudo de Segurança Prolongada do celecoxibe em Artrite (CLASS) incluindo o uso concomitante de ácido acetilsalicílico (AAS – Aspirina)
Em um estudo prospectivo prolongado de resultados da segurança conduzido na fase pós-comercialização em aproximadamente 5.800 pacientes com osteoartrite e 2.200 pacientes com artrite reumatoide, os pacientes receberam celecoxibe 400 mg duas vezes ao dia (4 vezes e 2 vezes as doses recomendadas para osteoartrite e artrite reumatoide, respectivamente, ibuprofeno 800 mg 3 vezes/dia ou diclofenaco 75 mg duas vezes ao dia (doses terapêuticas usuais). As exposições medianas para o celecoxibe (n=3.987) e o diclofenaco (n=1.996) foram de 9 meses enquanto com o ibuprofeno (n=1.985) foi de 6 meses.
As taxas cumulativas de Kaplan-Meier em 9 meses são fornecidas para todas as análises. O endpoint primário deste estudo foi a incidência de úlceras complicadas (sangramento gastrintestinal, perfuração ou obstrução). Os pacientes podiam tomar ácido acetilsalicílico (AAS) em baixa dose concomitante (≤325 mg/dia) como profilático cardiovascular (subgrupos de AAS: celecoxibe, n=882; diclofenaco, n=445; ibuprofeno, n=412). As diferenças de incidência de úlceras complicadas entre o celecoxibe e o grupo combinado de ibuprofeno e diclofenaco não foram estatisticamente significativas. Os pacientes recebendo celecoxibe e AAS em baixa dose concomitante apresentaram taxas 4 vezes maiores de úlceras complicadas em comparação com os que não receberam AAS (vide item 5. Advertências e Precauções – Efeitos Gastrintestinais (GI)). Os resultados para celecoxibe encontram-se na Tabela 3.

Tabela 3 – Efeitos da Coadministração de ácido acetilsalicílico em Baixa Dose sobre as Taxas de Úlcera Complicada com celecoxibe 400 mg duas vezes ao dia (Taxas de Kaplan-Meier em 9 meses [%])

 

Não usuários de ácido acetilsalicílico
n=3.105

Usuários de ácido
acetilsalicílico
n=882

Úlceras Complicadas 0,32 1,12

 

 



Função Plaquetária
Em voluntários sadios, o celecoxibe em doses terapêuticas e em doses múltiplas de 600 mg duas vezes ao dia (três vezes a dose mais alta recomendada) não apresentou efeito sobre a agregação plaquetária e tempo de sangramento em comparação com o placebo. Todos os controles ativos (Inibidores inespecíficos da COX) reduziram significativamente a agregação plaquetária e prolongaram o tempo de sangramento.

Estudo de celecoxibe versus omeprazol e diclofenaco em Pacientes sob Risco de Osteoartrite e Artrite Reumatoide (CONDOR)
Neste estudo prospectivo de 24 semanas em pacientes com idade ≥60 anos ou com histórico de úlcera gastroduodenal (excluindo usuários de ácido acetilsalicílico em baixa dose), a porcentagem de pacientes com eventos gastrintestinais clinicamente significativos (endpoint primário composto) foi menor em pacientes tratados com celecoxibe 200 mg duas vezes ao dia comparado aos pacientes tratados com diclofenaco SR (liberação prolongada) 75 mg duas vezes ao dia + omeprazol 20 mg uma vez ao dia. Este resultado é baseado na diminuição clinicamente significativa na hemoglobina (≥2g/dL) e/ou hematócrito (≥10%) de origem gastrintestinal definida ou suposta. Os resultados dos desfechos individuais desse endpoint composto foram os seguintes:

Endpoint composto
gastrintestinal pré-definido

celecoxibe
200 mg duas vezes ao dia
(n=2238)

diclofenaco SR
75 mg duas vezes ao dia +
omeprazol 20 mg uma vez ao dia

    (n=2246)
Desfechos n (%) de pacientes
Hemorragia gastroduodenal 3 (0,1) 3 (0,1)
Hemorragia do intestino grosso 1 (<0,1) 1 (<0,1)

Hemorragia gastrintestinal aguda
de origem desconhecida

1 (<0,1) 0 (0,0)

Diminuição clinicamente
significativa na hemoglobina (≥
2 g/dL) e/ou hematócrito (≥10%)
de origem gastrintestinal
definida

5 (0,2) 24 (1,1)

Diminuição clinicamente
significativa na hemoglobina
(≥2g/dL) e/ou hematócrito
(≥10%) de origem gastrintestinal
supostamente oculta

10 (0,4) 53 (2,3
Total* 20 (0,9) 81 (3,6)

 

 

 



Para os seguintes componentes do endpoint composto gastrintestinal pré-definido, não houve eventos em ambos os grupos de tratamento: obstrução da saída gástrica; perfuração gastroduodenal, do intestino delgado ou do intestino grosso; hemorragia do intestino delgado. Todos os eventos compreendendo o endpoint composto gastrintestinal foram avaliados por um grupo de especialistas independente que não tinha conhecimento de qual grupo randomizado de tratamento o paciente fazia parte.
* Em uma análise de tempo para ocorrência de um desfecho, p<0,0001 para a comparação entre o grupo de tratamento com celecoxibe e o grupo de tratamento com omeprazol + diclofenaco para este endpoint.

Segurança Cardiovascular – Estudos em Longo Prazo Envolvendo Pacientes com Pólipos Adenomatosos Esporádicos
Foram conduzidos dois estudos com celecoxibe envolvendo pacientes com pólipos adenomatosos esporádicos por ex., estudo APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) e o estudo PreSAP (Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyps). No estudo APC, houve um aumento relacionada à dose no endpoint composto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio e acidente vascular encefálico (julgado) com celecoxibe comparado ao placebo por mais de 3 anos de tratamento. O estudo PreSAP não demonstrou um aumento de risco estatisticamente significativo para o mesmo endpoint.
No estudo APC, os riscos relativos comparados ao placebo para o endpoint composto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio ou acidente vascular encefálico (julgado) foram 3,4 (95% IC 1,4-8,5) com celecoxibe 400 mg duas vezes ao dia e 2,8 (95% IC 1,1–7,2) com celecoxibe 200 mg duas vezes ao dia (taxas cumulativas para o endpoint composto por mais de 3 anos de estudo em 20/671 indivíduos, 3,0% e 17/685 indivíduos, 2,5%, respectivamente, comparado a 6/679 indivíduos, 0,9% para placebo). Os aumentos para ambos os grupos de doses de celecoxibe versus placebo foram devidos principalmente ao infarto do miocárdio.
No estudo PreSAP, o risco relativo comparado ao placebo para o mesmo endpoint composto foi de 1,2 (95% IC0,6–2,4) com celecoxibe 400 mg uma vez ao dia (taxas cumulativas para o endpoint composto por mais de 3 anos foram 21/933 indivíduos, 2,3% comparado a 12/628 indivíduos, 1,9% para placebo).

Segurança Cardiovascular – Meta-Análise de Estudos com Uso Crônico
Não foi conduzido qualquer estudo clínico de longo prazo controlado e delineado especificamente para avaliar a segurança cardiovascular na administração crônica de celecoxibe com qualquer duração. Entretanto, foi conduzida umameta-análise dos dados de segurança (eventos adversos considerados sérios pelo investigador) de 39 estudos clínicos completos com celecoxibe, de até 65 semanas de duração, representando 41.077 pacientes (23.030 (56,1%) pacientes expostos ao celecoxibe dose diária total de 200 – 800 mg, 13.990 (34,1%) pacientes expostos aos AINEs não seletivos e 4.057 (9,9%) pacientes expostos ao placebo).
Nesta análise, a taxa de eventos considerados para o endpoint composto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal e acidente vascular encefálico não fatal foi similar entre celecoxibe (n=19.773; 0,96 eventos/100pacientes-ano) e o tratamento com AINEs não seletivos (n=13.990; 1,12 eventos/100 pacientes-ano) (RR=0,90; 95% IC 0,60-1,33). Este padrão de efeito foi mantido com ou sem o uso do ácido acetilsalicílico (≤325 mg). Houve uma incidência maior de infarto do miocárdio não fatal (RR=1,76; 95% IC 0,93–3,35). Entretanto, houve uma tendência de acidente vascular encefálico não fatal menor (RR=0,51; 95% IC 0,23-1,10) e a incidência de morte cardiovascular foi similar (RR=0,57; 95% IC 0,28-1,14) para celecoxibe comparado aos AINEs não seletivos combinados.
Nesta análise, a taxa de eventos considerados do endpoint composto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal e acidente vascular encefálico não fatal foram de 1,42/100 paciente-ano para o tratamento com celecoxibe (n=7.462) e 1,20/100 pacientes-ano para placebo (n=4.057) (RR=1,11; 95% IC 0,47-2,67). Este padrão de efeito foi mantido com ou sem o uso de ácido acetilsalicílico (≤325 mg). Houve uma tendência maior de incidência de infarto do miocárdio não fatal (RR=1,56; 95% IC 0,21-11,90) e de morte cardiovascular (RR=1,26; 95% IC 0,33-4,77), e a de acidente vascular encefálico não fatal foi similar (RR=0,80; 95% IC 0,19- 3,31) para celecoxibe comparada ao placebo.

Segurança Cardiovascular
Os resultados de segurança cardiovascular foram avaliados no estudo CLASS. As taxas cumulativas Kaplan- Meier para os eventos adversos tromboembólicos cardiovasculares sérios relatados pelo investigador (incluindo infarto do miocárdio, embolia pulmonar, trombose venosa profunda, angina instável, ataque isquêmico transitório e acidente cerebrovascular isquêmico) não demonstraram diferenças entre os grupos de tratamento com celecoxibe, diclofenaco ou ibuprofeno. As taxas cumulativas em todos os pacientes no nono mês para celecoxibe, diclofenaco e ibuprofeno foram 1,2%, 1,4% e 1,1% respectivamente. As taxas cumulativas em pacientes que não estavam utilizando o ácido acetilsalicílico no nono mês em cada um dos 3 grupos de tratamento foram menores que 1%. As taxas cumulativas para infarto do miocárdio em pacientes não usuários de ácido acetilsalicílico no nono mês em cada um dos 3 grupos de tratamento foram menores que 0,2%. Não havia grupo placebo no estudo CLASS, o que limita a possibilidade de determinar se os 3 fármacos testados não tinham aumento de risco de eventos cardiovasculares ou se eles todos tiveram o risco aumentado em um grau similar.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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