Devido ao risco de hepatotoxicidade grave, Cetoconazol deve ser usado somente quando os potenciais benefícios forem considerados maiores que os potenciais riscos, levando em consideração a disponibilidade de outras terapias antifúngicas.
Avaliar a função hepática antes do tratamento para excluir casos de doença hepática aguda ou crônica, e monitorar com frequência e regularidade durante o tratamento e aos primeiros sinais e sintomas de uma possível hepatotoxicidade.
Medidas gerais de higiene devem ser observadas para controlar fontes de infecção e de reinfecção.
Hepatotoxicidade
Casos de hepatotoxicidade grave, incluindo casos fatais ou que necessitaram de transplante hepático, ocorreram com o uso de cetoconazol oral.
Alguns pacientes não apresentavam fator de risco para distúrbio hepático. Há relatos de ocorrência dentro de um mês de tratamento, incluindo alguns na primeira semana.
O acúmulo de doses do tratamento é considerado um fator de risco para hepatotoxicidade grave. Monitorar a função hepática em todos os pacientes em tratamento com cetoconazol.
Os pacientes devem ser instruídos a relatar imediatamente sinais e sintomas indicativos de hepatite como anorexia, náusea, vômito, fadiga, icterícia, dor abdominal ou urina escura. Nestes pacientes o tratamento deve ser interrompido imediatamente e um teste de função hepática deve ser realizado.
Monitoramento da função hepática
Monitorar a função hepática (tais como GGT, fosfatase alcalina, TGO, TGP e bilirrubina) em todos os pacientes em tratamento com cetoconazol comprimido. Monitorar a função hepática antes do tratamento para excluir casos de doença hepática aguda ou crônica, e em intervalos frequentes e regulares durante o tratamento, e aos primeiros sinais e sintomas de possível hepatotoxicidade. Quando o teste de função hepática indicar dano, o tratamento deve ser interrompido imediatamente.
Em pacientes com enzimas hepáticas elevadas ou que desenvolveram toxicidade hepática com outros medicamentos, o tratamento não deve ser iniciado a menos que os benefícios esperados superem o risco de lesão hepática. Nestes casos, é necessário monitorar as enzimas hepáticas.
Monitoramento da função da suprarrenal
Em voluntários tratados com doses diárias iguais ou superiores a 400 mg, o cetoconazol foi capaz de reduzir a resposta de cortisol à estimulação por ACTH. Sendo assim, a função da suprarrenal deve ser monitorada em pacientes com insuficiência da suprarrenal ou no limite da normalidade, além dos pacientes em períodos prolongados de estresse (grande cirurgia, tratamento intensivo, etc) e em pacientes sob terapia prolongada que apresentem sinais e sintomas sugerindo insuficiência da suprarrenal.
Efeito sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas
Não foram observados efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.
Gravidez (Categoria C)
Há informações limitadas sobre o uso de cetoconazol comprimidos durante a gravidez. Em estudos sobre reprodução em ratos com doses altas, tóxicas para as fêmeas (≥ 80 mg/kg/dia), o cetoconazol produziu efeitos embriotóxicos e teratogênicos (oligodactilia e sindactilia) nos filhotes. O risco potencial em humanos é desconhecido. Portanto, cetoconazol comprimidos não deve ser usado durante a gravidez, a menos que os benefícios para a mãe superem a possibilidade de risco para o feto.
Lactação
Como o cetoconazol é excretado no leite, mulheres que estão sob tratamento não devem amamentar.
Fertilidade
Em estudos sobre reprodução em ratos com doses altas, tóxicas para as fêmeas (≥ 80 mg/kg/dia), o cetoconazol prejudicou a fertilidade das fêmeas.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Uso em populações especiais
Uso pediátrico
O uso documentado de cetoconazol comprimidos em crianças com peso inferior a 15 kg é muito limitado. Portanto, o uso de Cetoconazol em crianças pequenas não é recomendado.
O cetoconazol comprimidos não foi suficientemente estudado em crianças de qualquer idade, não havendo informações disponíveis em crianças abaixo de 2 anos de idade. Cetoconazol não deve ser utilizado em pacientes pediátricos a menos que os benefícios compensar os potenciais riscos.
Acidez gástrica diminuída
Quando a acidez gástrica está reduzida, a absorção do cetoconazol dos comprimidos de cetoconazol é reduzida.
Em pacientes com acidez gástrica diminuída, seja por doença (por exemplo, pacientes com acloridria) ou por medicação concomitante (por exemplo, pacientes fazendo uso de medicamentos que reduzem a acidez gástrica) é aconselhável administrar Cetoconazol com uma bebida ácida (tal como refrigerante de cola não dietético). A atividade antifúngica deve ser monitorada e a dose de cetoconazol aumentada, se necessário.
Informações pré-clinicas
O cetoconazol foi testado em uma bateria padrão de estudos pré-clinicos de segurança.
Efeitos de hepatotoxicidade foram observados em um estudo de dose repetida de 12 meses em cães. Alterações ligeiramente patológicas no rim, glândulas suprarrenais e ovários foram observadas em um estudo de dose repetida de 18 meses em ratos. Além disso, as ratas apresentaram aumento da fragilidade óssea. O Nível de Efeito Não Observado (NOAEL) foi 10 mg/kg/dia em ambos os estudos.
Estudos eletrofisiológicos mostraram que o cetoconazol inibe o componente de ativação rápida da corrente tardia retificadora de potássio cardíaca, prolonga a duração do potencial de ação e pode prolongar o intervalo QT.
Carcinogenicidade e mutagenicidade
O cetoconazol não é carcinogênico ou genotóxico.
Toxicologia reprodutiva
Em estudos sobre reprodução, em doses muito altas, tóxicas para a mãe (≥ 80 mg/kg/dia), o cetoconazol prejudicou a fertilidade da rata e produziu efeitos embriotóxicos e teratogênicos (oligodactilia e sindactilia) nos filhotes. Em ratos e coelhos, o cetoconazol não apresentou embriotoxicidade, teratogenicidade e efeitos na fertilidade na dose de 40 mg/kg. Não foram observados efeitos teratogênicos em camundongos em nenhum nível de dose testado até o máximo de 160 mg/kg.
Não existem estudos adequados e bem controlados em gestantes. Cetoconazol deveria ser utilizado durante a gestação somente se os potenciais benefícios justificar o risco ao feto.