Resultados de eficácia champix

Eficácia e Segurança Clínica
A eficácia da vareniclina na interrupção do tabagismo foi demonstrada em 3 estudos clínicos pré- comercialização envolvendo fumantes crônicos de cigarros (≥10 cigarros/dia). Um total de 2.619 fumantes receberam vareniclina 1 mg duas vezes ao dia (titulado durante a primeira semana), 669 pacientes receberam bupropiona 150 mg duas vezes ao dia (também por titulação) e 684 pacientes receberam placebo2.

Estudos clínicos comparativos
Dois estudos clínicos duplo-cegos idênticos compararam prospectivamente a eficácia da vareniclina (1 mg, duas vezes ao dia), de bupropiona de liberação prolongada (150 mg, duas vezes ao dia) e de placebo na interrupção do tabagismo. Nestas 52 semanas de duração dos estudos, os pacientes receberam tratamento por 12 semanas, seguido por uma fase de não tratamento de 40 semanas2, 3.
Em todos os estudos, os pacientes receberam livros educacionais sobre a interrupção do tabagismo e até 10 minutos de aconselhamento para interromper o tabagismo a cada visita semanal de tratamento, de acordo com a Agency for Healthcare Research and Quality guideline. Os pacientes devem fixar uma data para parar de fumar (data limite para parar, TQD) com início da dose 1 semana antes desta data.
O endpoint primário dos dois estudos foi a taxa de renúncia contínua em 4 semanas (4W-CQR) confirmada pela medida do monóxido de carbono (CO) da semana 9 até a semana 12. O endpoint primário para vareniclina demonstrou superioridade estatística sobre a bupropiona e o placebo2, 3.
Após 40 semanas da fase de não tratamento, os endpoints secundários principais para ambos os estudos foram a Taxa de Abstinência Contínua (AC) na Semana 52. A Taxa de Abstinência Contínua foi definida como a proporção de todos os pacientes tratados que não fumaram (nem mesmo uma tragada de cigarro) da Semana 9 até a Semana 52 e não apresentaram uma medida de monóxido de carbono exalado >10 ppm. A Taxa de Renúncia Contínua em 4 semanas (semana 9 a 12) e Taxa de Abstinência Contínua (semana 9 a 52) dos estudos 1 e 2 estão incluídas na tabela a seguir2, 3:

Análise dos subgrupos: idade, sexo e raça
Foram conduzidas análises de subgrupos entre indivíduos que tinham recebido vareniclina 1 mg duas vezes ao dia, em estudos de 12 semanas placebo-controlados (n=1750). Esta população era composta de proporções similares de homens (53,5%) e mulheres (46,5%) e de indivíduos <45 anos (55,0%) e ≥45 anos de idade (45,0%). A maioria dos indivíduos nos estudos era da raça branca (81,1%), o restante era da raça negra (11,2%) ou amarela mais outros grupos (7,7%).
Foi demonstrado em todos os subgrupos um índice mais alto de cessação de tabagismo no final do tratamento em indivíduos que receberam vareniclina do que em indivíduos que receberam placebo. O efeito do tratamento com a vareniclina comparado com o placebo, medido por razões de chance (e associado a intervalos de confiança de 95%) foi de 3,69 (2,73; 5,00) para homens e 4,74 (3,36; 6,67) para mulheres; 3,58 (2,63; 4,86) para indivíduos <45 anos e 4,67 (3,40; 6,66) para indivíduos ≥45 anos de idade. Nas análises por raça, o pequeno número de indivíduos que não são da raça branca limita a possibilidade de se estimar de forma precisa o efeito do tratamento nessas subpopulações; os efeitos do tratamento foram de 4,57 (3,55; 5,87) para indivíduos da raça branca, 1,72 (0,84, 3,50) para indivíduos da raça negra e 4,08 (1,76; 9,50) para subgrupos da raça amarela e outros.
Para abstinência contínua por período prolongado até a semana 52, o efeito do tratamento de vareniclina comparado com o placebo foi de 2,73 (1,86; 4,01) para homens e 3,87 (2,45; 6,12) para mulheres; 3,43 (2,25; 5,23) para indivíduos <45 anos e 2,83 (1,88; 4,25) para indivíduos ≥45 anos de idade. Nas análises por raça, os efeitos do tratamento foram 3,15 (2,30; 4,32) para indivíduos da raça branca, 2,56 (0,86; 7,63) para indivíduos da raça negra e 4,15 (1,27; 13,6) para subgrupos da raça amarela e outros.

Pacientes que relataram efeitos de desejo intenso, síndrome de abstinência e de reforço do tabagismo
Tanto no Estudo 1 como no Estudo 2 durante o tratamento ativo, avaliações dos Resultados Relatados de Pacientes demonstraram que o desejo intenso e a síndrome de abstinência foram significativamente reduzidos em pacientes randomizados para vareniclina em comparação ao placebo. A vareniclina também reduziu significativamente os efeitos de reforço do tabagismo que podem perpetuar o comportamento tabagista em pacientes que fumam durante o tratamento em comparação ao placebo. O efeito da vareniclina sobre o desejo intenso de fumar, a síndrome de abstinência e o efeito de reforço do tabagismo não foram avaliados durante a fase de acompanhamento de não tratamento a longo prazo.

Estudo de manutenção da abstinência
O terceiro estudo avaliou o benefício de uma terapia adicional de 12 semanas com a vareniclina sobre a manutenção da abstinência. Os pacientes deste estudo open-label (n=1.927) receberam vareniclina 1 mg, duas vezes ao dia durante 12 semanas. Os pacientes que pararam de fumar na Semana 12 foram então randomizados para receber ou vareniclina (1 mg, duas vezes ao dia) ou placebo por um período adicional de 12 semanas para uma duração total do estudo de 52 semanas1.
O endpoint primário do estudo foi a Taxa de Abstinência Contínua confirmada por CO da Semana 13 até a Semana 24 na fase de tratamento duplo-cego. O endpoint secundário principal foi a Taxa de Abstinência Contínua (AC) para a Semana 13 até a Semana 521.
Este estudo demonstrou o benefício de um tratamento adicional de 12 semanas com vareniclina 1 mg, duas vezes ao dia, para manutenção da interrupção do tabagismo em comparação ao placebo. As chances de manutenção da abstinência na Semana 24, após um período de tratamento adicional de 12 semanas com vareniclina, foram de 2,47 vezes às do placebo (p<0,0001). A superioridade ao placebo para Abstinência Contínua foi mantida até a Semana 52 (Odds Ratio = 1,35, p = 0,0126) 1.

Os principais resultados encontram-se resumidos na tabela a seguir1:

Estudo em pacientes com doença cardiovascular
A vareniclina foi avaliada em um estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado em 703 pacientes com doença cardiovascular estável documentada (outras, ou em complemento à hipertensão), diagnosticada há mais de 2 meses. Pacientes com idade entre 35 e 75 anos foram randomizados para 1 mg de vareniclina duas vezes ao dia (BID) ou placebo em um tratamento de 12 semanas e então foram monitorados por 40 semanas pós- tratamento. Nas semanas 9 a 12, pacientes tratados com vareniclina apresentaram uma taxa superior de abstinência confirmada com CO (47,3%) comparados aos pacientes que receberam placebo (14,3%) (odds ratio 6,05; 95% IC 4,13 – 8,86; p<0,0001) e a partir de 9 a 52 semanas (19,8%) comparados aos pacientes que receberam placebo (7,4%) (odds ratio 3,19; 95% IC 1,97- 5,18; p<0,0001). Mortes e eventos cardiovasculares graves que ocorrem ao longo das 52 semanas do estudo (emergente e não-emergente do tratamento) foram julgados por um comitê cego, independente. Os seguintes eventos julgados emergentes do tratamento ocorreram com uma frequência 1% em ambos os grupos de tratamento: infarto do miocárdio (1,1% vs 0,3% para a vareniclina e placebo, respectivamente) e hospitalização por angina pectoris (0,6% vs 1,1%). Durante o período de acompanhamento de não-tratamento até 52 semanas, eventos julgados com uma frequência ≥1% incluíram necessidade de revascularização coronária (2,0% vs 0,6%), hospitalização por angina pectoris (1,7% vs 1,1%) e novo diagnóstico de doença periférica vascular (PVD) ou a admissão para um procedimento de doença periférica vascular (1,4% vs 0,6%). Alguns dos pacientes que necessitavam de revascularização coronária foram submetidos ao procedimento como parte da condução do infarto do miocárdio não fatal e hospitalização por angina. Morte cardiovascular ocorreu em 0,3% dos pacientes no braço de vareniclina e 0,6% dos pacientes no braço de placebo, ao longo do estudo de 52 semanas.

Os principais resultados encontram-se resumidos na tabela a seguir:

Flexibilidade em estabelecer uma data para parar de fumar
O efeito da vareniclina 1mg duas vezes ao dia foi avaliado em um estudo duplo-cego e placebo-controlado em 651 pacientes, que definiram uma data flexível para parar de fumar. Os pacientes foram randomizados 3:1 para vareniclina ou placebo para um tratamento de 12 semanas e um acompanhamento pós-tratamento de outras 12 semanas. Neste estudo, 486 pacientes receberam vareniclina e 165 receberam placebo. Os pacientes foram instruídos a selecionar uma data para parar de fumar após a semana inicial de titulação de dose, mas antes da visita clínica no final da semana 5 de tratamento. Os pacientes tratados com vareniclina tiveram uma taxa superior de abstinência confirmada com CO durante as semanas 9 a 12 (53,94%) comparada aos pacientes que receberam placebo (19,4%) (odds ratio 6,03; 95% IC 3,80- 9,56; p<0,0001) e a partir da semana 9 a 24 (35,2%) comparados aos pacientes que receberam placebo (12,73%) (odds ratio 4,45%; 95% IC 2,62- 7,55; p<0,0001). Eventos adversos neste estudo foram quantitativa e qualitativamente similares aos observados nos estudos pré- comercialização.

Os principais resultados encontram-se resumidos na tabela a seguir:

Estudo em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica
A vareniclina foi avaliada em um estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado em 499 pacientes com Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica leve a moderada e VEF1/CVF <70% e VEF1 ≥50% do valor normal após broncodilatadores. Pacientes com idade ≥35 anos foram randomizados para 1 mg de vareniclina duas vezes ao dia ou placebo para um tratamento de 12 semanas e então foram monitorados por 40 semanas pós-tratamento. Pacientes tratados com vareniclina tiveram uma taxa superior de abstinência confirmada com CO de 9 a 12 semanas (42,3%) comparados aos pacientes que receberam placebo (8,8%) (odds ratio 8,40; 95% IC 4,99- 14,14; p<0,0001) e a partir de 9 a 52 semanas (18,6%) comparado com pacientes que receberam placebo (5,6%) (odds ratio 4,04; 95% IC 2,13- 7,67; p<0,0001). Eventos adversos nesse estudo foram quantitativa e qualitativamente similares aos observados em estudos pré-comercialização.

Os principais resultados encontram-se resumidos na tabela a seguir:

Estudo em pacientes com transtorno depressivo maior
A vareniclina foi avaliada em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo com 525 pacientes com transtorno depressivo maior sem características psicóticas (DSM-IV TR) em tratamento antidepressivo estável e/ou que apresentaram um episódio depressivo maior nos 2 últimos anos e foram tratados com sucesso. Pacientes de 18 a 75 anos foram randomizados para receber vareniclina 1 mg duas vezes ao dia ou placebo para um tratamento de 12 semanas com acompanhamento posterior por 40 semanas após o tratamento. Os pacientes tratados com vareniclina apresentaram uma frequência maior de abstinência confirmada ao CO durante as semanas 9 a 12 (35,9%) em comparação aos pacientes tratados com placebo (15,6%) (odds ratio 3,35; 95% IC 2,16- 5,21; p<0,0001) e nas semanas 9 a 52 (20,3%) em comparação com os pacientes tratados com placebo (10,4%) (odds ratio 2,36; 95% IC 1,40- 3,98; p=0,0011).
Os eventos adversos mais comuns (≥ 10%) nos pacientes em uso de vareniclina foram náusea (27,0% vs. 10,4% no grupo placebo), dor de cabeça (16,8% vs. 11,2%), sonhos anormais (11,3% vs. 8,2%), insônia (10,9% vs.4,8%) e irritabilidade (10,9% vs. 8,2%). Além disso, os seguintes eventos adversos psiquiátricos foram relatados em ≥ 2% dos pacientes em ambos os grupos de tratamento (vareniclina ou placebo, respectivamente): ansiedade (7,0% vs. 9,3%), agitação (6,6% vs. 4,1%), depressão (6,6% vs. 4,8%), tensão (3,5% vs. 3,0%), humor deprimido (2,7% vs. 3,7%), distúrbio do sono (2,7% vs. 1,5%), hostilidade (2,0% vs. 0,4%) e inquietação (2,0% vs. 1,9%). As escalas psiquiátricas não mostraram diferenças entre os grupos da vareniclina e placebo e não houve, de modo geral, piora da depressão durante o estudo nos dois grupos de tratamento.
A porcentagem de pacientes com ideação e/ou comportamento suicida foi semelhante entre os grupos da vareniclina e do placebo durante o tratamento (6,0% e 7,5%, respectivamente) e durante o acompanhamento sem tratamento (6,2% e 5,8%, respectivamente). Houve um evento de autoagressão/possível tentativa de suicídio durante o tratamento (Dia 73) em um paciente do grupo placebo com história de abuso de álcool. A hipótese de um possível suicídio não pôde ser afastada em um paciente que morreu devido à overdose drogas ilícitas 76 dias após a última dose da droga em estudo no grupo da vareniclina.

Os principais resultados de eficácia são resumidos na tabela seguinte:

AC: Taxa de Abstinência Contínua IC: Intervalo de Confiança

Estudo em pacientes com esquizofrenia estável ou transtorno esquizoafetivo
A segurança e a tolerabilidade da vareniclina foram avaliadas em um estudo duplo-cego, com 128 fumantes com esquizofrenia estável ou transtorno esquizoafetivo, em uso de medicação antipsicótica, randomizado 2:1 para vareniclina (1 mg duas vezes ao dia) ou placebo durante 12 semanas com 12 semanas de acompanhamento sem medicação.
Os eventos adversos mais comuns nos indivíduos que usaram a vareniclina foram náusea (23,8% vs. 14,0% com placebo), cefaleia (10,7% vs. 18,6% com placebo) e vômito (10,7% vs. 9,3% com placebo). Entre os eventos adversos neuropsiquiátricos relatados, insônia foi o único evento relatado em ambos os grupos de tratamento em ≥5% dos pacientes a uma taxa maior no grupo da vareniclina do que no do placebo (9,5% vs. 4,7%).
No geral, não houve piora da esquizofrenia em ambos os grupos de tratamento, medida por escalas psiquiátricas e não houve mudanças gerais nos sinais extrapiramidais.
No grupo vareniclina comparado com placebo, uma proporção maior de pacientes relataram ideação ou comportamento suicida antes da admissão no estudo (história pregressa) e após o término do período de tratamento ativo (nos Dias 33-85 após a última dose da droga). Durante o período de tratamento ativo, a incidência de eventos relacionados com suicídio foi semelhante entre os indivíduos tratados com vareniclina e os tratados com placebo (11 vs. 9,3%, respectivamente). A percentagem de indivíduos com eventos relacionados com suicídio na fase de tratamento ativo comparado à fase pós-tratamento não foi alterada no grupo vareniclina, no grupo placebo esse percentual foi menor na fase pós-tratamento. Não houve suicídios. Houve uma tentativa de suicídio em um paciente tratado com vareniclina cuja história pregressa incluía várias tentativas semelhantes. Os dados limitados disponíveis a partir deste único estudo de interrupção do tabagismo não são suficientes para permitir conclusões definitivas. No entanto, estes dados não sugerem que o tratamento com vareniclina piore ou cause o suicídio em indivíduos com esquizofrenia estável ou transtorno esquizoafetivo.

Referências Bibliográficas
1.TONSTAD S, TØNNESEN P, HAJEK P, et al. Effect of maintenance therapy with varenicline on smoking cessation: a randomized controlled trial. JAMA 2006 Jul 5; 296 (1): 64-71

2.GONZALES D, RENNARD SI, NIDES M, et al. Varenicline, an a4b2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, vs sustained-release bupropion and placebo for smoking cessation: a randomized controlled trial.JAMA 2006 Jul 5; 296 (1): 47-55

3.JORENBY DE, HAYS JT, RIGOTTI NA, et al. Efficacy of varenicline, an a4b2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, vs placebo or sustained-release bupropion for smoking cessation: a randomized controlled trial. JAMA 2006 Jul 5; 296 (1): 56-63