Características farmacológicas cicloprimogina

CICLOPRIMOGINA com posologia, indicações, efeitos colaterais, interações e outras informações. Todas as informações contidas na bula de CICLOPRIMOGINA têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes com CICLOPRIMOGINA devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.



Farmacodinâmica
Cicloprimogyna® contém o estrogênio valerato de estradiol, um pró-fármaco do 17-beta-estradiol natural humano. O outro princípio ativo, levonorgestrel, é um progestógeno sintético.
Com a composição e o regime sequencial de Cicloprimogyna®, incluindo uma monofase estrogênica de 11 dias, uma fase com associação estrogênio-progestógeno de 10 dias e um intervalo de pausa de 7 dias, um ciclo menstrual é estabelecido na mulher com útero intacto, desde que o medicamento seja tomado regularmente.
A TRH com uma dose estrogênica adequada, como a encontrada em Cicloprimogyna , reduz a reabsorção óssea e retarda ou detém a perda óssea na pós-menopausa. O tratamento prolongado com TRH tem demonstrado reduzir o risco de ocorrência de fraturas periféricas em mulheres na pós-menopausa. Quando a TRH é descontinuada, a massa óssea reduz-se a uma razão comparável àquela encontrada no período da pós- menopausa imediata. Não há evidências de que a TRH restaure a massa óssea aos níveis da pré-menopausa. A TRH também tem efeito positivo sobre o conteúdo de colágeno e a espessura da pele, assim pode retardar o processo de formação de rugas na pele.
A TRH altera o perfil lipídico. Reduz as taxas de colesterol total e de LDL-colesterole pode aumentar as taxas de HDL-colesterol e de triglicérides. Os efeitos metabólicos podem ser parcialmente neutralizados pela adição de um progestógeno, como o
encontrado em Cicloprimogyna.

Farmacocinética
valerato de estradiol
– Absorção:
O valerato de estradiol é rápida e completamente absorvido. A clivagem do éster esteroidal forma estradiol e ácido valérico durante a absorção e o metabolismo de primeira passagem no fígado. Simultaneamente, o estradiol passa por um metabolismo intenso até transformar-se em estrona, estriol e sulfato de estrona. Somente cerca de 3% de estradiol torna-se biodisponível após a administração oral de valerato de estradiol. Os alimentos não afetam a biodisponibilidade do estradiol.

– Distribuição:
As concentrações séricas máximas de estradiol, de aproximadamente 30 pg/ml, geralmente são alcançadas entre 4 e 9 horas após a ingestão da drágea. Dentro de 24 horas após a ingestão da drágea, os níveis séricos de estradiol diminuem até concentrações de cerca de 15 pg/ml.
O estradiol liga-se à albumina e às proteínas de ligação a hormônios sexuais (SHBG). Porém, sua ligação a SHBG é menor que a do levonorgestrel. A fração de estradiol sérico não-ligada é de cerca de 1 a 1,5% e a fração ligada às proteínas de ligação a hormônios sexuais é de aproximadamente 30 a 40%.
O volume aparente de distribuição do estradiol após uma única administração intravenosa é de cerca de 1 l/kg.

– Metabolismo:
Após a clivagem do éster do valerato de estradiol administrado exogenamente, o metabolismo do fármaco segue as vias de biotransformação do estradiol endógeno: é metabolizado principalmente pelo fígado, mas também por vias extra-hepáticas como, por exemplo, nos intestinos, rins, músculos esqueléticos e órgãos-alvo. Estes processos envolvem a formação da estrona, estriol, catecolestrogênios e sulfatos e glicuronídeos conjugados destes compostos, os quais são todos claramente menos estrogênicos ou mesmo não-estrogênicos em relação ao estradiol.

– Eliminação:
A depuração sérica total do estradiol, após dose única administrada por via intravenosa, mostra grande variabilidade em um intervalo de 10 a 30 ml/min/kg. Uma parte dos metabólitos do estradiol é excretada com a bile e passa pela circulação êntero-hepática. No final, os metabólitos do estradiol são excretados principalmente com a urina, como sulfatos e glicuronídios.

– Condições no estado de equilíbrio:
Após múltiplas administrações, os níveis séricos de estradiol são aproximadamente duas vezes mais elevados em relação à administração única. Na média, a concentração de estradiol varia entre 30 pg/ml (nível mínimo) e 60 pg/ml (nível máximo). A estrona, como metabólito menos estrogênico, alcança concentrações séricas aproximadamente 8 vezes maiores. O sulfato de estrona alcança, aproximadamente, concentrações 150 vezes mais elevadas. Após a descontinuação do tratamento com Cicloprimogyna , os níveis de pré- tratamento de estradiol e estrona são atingidos dentro de 2 a 3 dias. Nenhuma diferença distinta nos níveis de estrogênio foi observada entre a fase de tratamento com valerato de estradiol isolado ou combinado com levonorgestrel.

levonorgestrel
– Absorção:
Após ingestão, o levonorgestrel é rápida e completamente absorvido.

– Distribuição:
Em média, concentrações séricas máximas de levonorgestrel de 7 – 8 ng/ml são alcançadas dentro de 1 – 1,5 horas após uma única administração de Cicloprimogyna . Em seguida, os níveis séricos de levonorgestrel declinam em duas fases, com uma meia- vida terminal média de 27 horas e alcançam concentrações mínimas de cerca de 1 ng/ml 24 horas após a administração.
O levonorgestrel liga-se à albumina e à SHBG. Apenas cerca de 1 – 1,5 % da concentração sérica total de levonorgestrel encontra-se na forma livre. As frações relativas de levonorgestrel na forma livre, ligado à albumina e à SHBG são fortemente dependentes da concentração sérica de SHBG. Após indução das proteínas de ligação, a fração ligada à SHBG aumenta enquanto as frações livre e ligada à albumina diminuem. Ao final da monofase estrogênica do ciclo de tratamento com Cicloprimogyna , a concentração de SHBG alcança seus níveis séricos mais elevados, os quais, então, diminuem aos seus níveis mais baixos ao final da fase combinada. Desta forma, a fração livre de levonorgestrel alcança cerca de 1% no começo e de 1,5% ao final da fase combinada. As frações correspondentes de levonorgestrel ligado à SHBG são de 70 e 65%, respectivamente.

– Biotransformação:
O levonorgestrel é completamente metabolizado. A biotransformação do levonorgestrel segue as vias conhecidas do metabolismo de esteroides. Metabólitos farmacologicamente ativos são desconhecidos.

– Eliminação:
A taxa de depuração total do levonorgestrel a partir do soro é de 1 ml/min/kg.
Com uma meia-vida de cerca de um dia, aproximadamente as mesmas proporções de metabólitos são excretadas na urina e na bile.

– Condições no estado de equilíbrio:
Baseado na meia-vida de eliminação sérica do levonorgestrel, de cerca de 24 horas, um acúmulo do princípio ativo no soro seria esperado. Desta forma, níveis basais elevados de cerca de 1 ng/ml são observados após repetidas administrações. Entretanto, devido às alterações simultâneas na capacidade de ligação das proteínas durante o tratamento (diminuição da concentração de SHBG), a área sob a curva “níveis séricos x tempo” de levonorgestrel realmente não difere entre o início e o fim da fase de tratamento de 10 dias com a combinação estrogênio/progestógeno. Assim sendo, nenhum acúmulo sérico de levonorgestrel é observado após administração múltipla de Cicloprimogyna.

Dados de segurança pré-clínicos
– Carcinogenicidade
Os resultados dos estudos de toxicidade com administração repetida, incluindo estudos de tumorigenicidade com os dois princípios ativos, não sugeriram risco particular para uso em humanos. Entretanto, é importante ter em mente que os esteroides sexuais podem promover o crescimento de certos tecidos e tumores hormônio-dependentes.

– Embriotoxicidade / Teratogenicidade
Estudos de toxicidade reprodutiva com levonorgestrel não indicaram potencial teratogênico nem risco de virilização dos fetos do sexo feminino relacionado ao efeito androgênico parcial do levonorgestrel em doses terapêuticas. Entretanto, o uso de Cicloprimogyna é contraindicado na gravidez. Não há evidência que o valerato de estradiol apresente risco ao feto visto que sua administração não produz concentrações séricas não fisiológicas de estradiol.

– Mutagenicidade
Estudos in vitro e in vivo com o 17-beta-estradiol ou com o levonorgestrel não indicaram potencial mutagênico.