Características farmacológicas ciprocilin

CIPROCILIN com posologia, indicações, efeitos colaterais, interações e outras informações. Todas as informações contidas na bula de CIPROCILIN têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes com CIPROCILIN devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.



Propriedades farmacodinâmicas
O ciprofloxacino é um agente antibacteriano sintético, de amplo espectro. O ciprofloxacino é eficaz in vitro contra praticamente todos os patógenos gram-negativos, incluindo Pseudomonas aeruginosa . Mostra-se também eficaz contra microrganismos gram-positivos, como estafilococos e estreptococos. Os anaeróbios são em geral menos sensíveis. O ciprofloxacino apresenta rápida ação bactericida, não somente na fase proliferativa, mas também na fase vegetativa.
Durante a fase proliferativa de uma bactéria ocorre enrolamento e desenrolamento segmentar dos cromossomos. Uma enzima denominada DNA-girase desempenha papel preponderante neste processo. O ciprofloxacino inibe a DNA-girase de forma a impedir o metabolismo bacteriano, uma vez que as informações vitais não podem mais ser lidas a partir do cromossomo bacteriano.
O desenvolvimento de resistência ao ciprofloxacino ocorre gradualmente, um estágio de cada vez (tipo estágios múltiplos).
Não se observou com ciprofloxacino o desenvolvimento de resistência do tipo mediado por plasmídeo que ocorre com os antibióticos beta-lactâmicos, aminoglicosídeos e tetraciclinas. É de interesse clínico o fato de que as bactérias portadoras de plasmídeos sejam também totalmente sensíveis ao ciprofloxacino.
Graças a este modo de ação especial, o ciprofloxacino não se depara com a resistência paralela geral a outros grupos importantes de substâncias ativas quimicamente diferentes, como antibióticos beta-lactâmicos, aminoglicosídeos, tetraciclinas, macrolídeos ou peptídeos, sulfonamidas e derivados da trimetoprima ou do nitrofurano. Em sua área de indicação, o ciprofloxacino permanece totalmente eficaz contra patógenos resistentes aos grupos de antibióticos acima mencionados.
Observa-se resistência paralela no grupo de inibidores de girase. Todavia, em decorrência da elevada sensibilidade primária ao ciprofloxacino que a maioria dos microrganismos apresenta, a resistência paralela é menos pronunciada com este medicamento.
O ciprofloxacino também é Frequentemente eficaz contra patógenos resistentes a inibidores da girase menos eficazes.
Em decorrência de sua estrutura química, o ciprofloxacino é completamente eficaz contra bactérias formadoras de beta-lactamases.
De acordo com estudos in vitro, podem ser considerados sensíveis ao ciprofloxacino os seguintes microrganismos:
E. coli, Shigella, Salmonella, Citrobacter, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Hafnia, Edwardsiella, Proteus (indol-positivo e indol-negativo), Providencia, Morganella, Yersinia; Vibrio, Aeromonas, Plesiomonas, Pasteurella, Haemophilus, Campylobacter, Pseudomonas, Legionella, Moraxella, Acinetobacter, Brucella; Staphylococcus, Listeria, Corynebacteriume Chlamydia.
O ciprofloxacino demonstrou ser ativo contra o Bacillus anthracis tanto in vitro como pelo uso em níveis séricos como marcador de substituição.
Os microrganismos abaixo têm sensibilidade variável ao ciprofloxacino:
Neisseria, Gardnerella, Flavobacterium, Alcaligenes, Streptococcus agalactiae, Enterococcus faecalis ,Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus viridans, Mycoplasma hominis, Mycobacterium tuberculosis e Mycobacterium fortuitum.
Os seguintes microrganismos habitualmente se mostram resistentes:
Enterococcus faecium, Ureaplasma urealyticum e Nocardia asteroides.
Com raras exceções, os anaeróbios variam de moderadamente sensíveis (ex. Peptococcus e Peptostreptococcus) a resistentes (ex. Bacteroides).
O ciprofloxacino é ineficaz contra o Treponema pallidum.
A freqüência de resistência adquirida a uma determinada espécie varia em função da região geográfica e do tempo. Assim, é conveniente ter a informação local sobre resistência, particularmente no tratamento de infecções graves. Esta informação fornece somente uma orientação sobre a possibilidade de um microrganismo ser ou não sensível ao ciprofloxacino.
O ciprofloxacino pode ser empregado em combinação com outros antibióticos. Estudos in vitro realizados com patógenos geralmente sensíveis e emprego de ciprofloxacino em combinação com antibióticos beta-lactâmicos e aminoglicosídeos mostraram principalmente efeitos aditivos ou inexpressivos. Foram relativamente raros os aumentos de eficácia sinérgicos e bastante raros os efeitos antagônicos.
As possíveis combinações medicamentosas incluem:
Para pseudomonas: azlocilina e ceftazidima.
Para estreptococos: mezlocilina, azlocilina e outros antibióticos beta-lactâmicos.
Para estafilococos: antibióticos beta-lactâmicos, particularmente isoxazolilpenicilinas e vancomicina.
Para anaeróbios: metronidazol e clindamicina.
Inalação de antraz – Informação adicional.
As concentrações séricas de ciprofloxacino atingidas em humanos servem como um indicativo razoavelmente adequado para prever o benefício clínico e fornecem a base para esta indicação.
Em adultos e crianças tratados por via oral ou endovenosa, as concentrações de ciprofloxacino atingem ou superam as concentrações séricas médias de ciprofloxacino que proporcionam melhora estatisticamente significativa de sobrevida de macacos Rhesus no modelo de inalação de antraz (ver Posologia).
A farmacocinética do ciprofloxacino foi avaliada em diferentes populações humanas. A concentração sérica máxima média no estado de equilíbrio obtida em humanos adultos tratados com 500 mg por via oral de 12 em 12 horas é de 2,97 μg/ml, sendo de 4,56 μg/ml após administração intravenosa de 400 mg de 12 em 12 horas. A concentração sérica mínima média no estado de equilíbrio em ambos os esquemas é 0,2 μg/ml. Em um estudo de 10 pacientes pediátricos de 6 a 16 anos, a concentração plasmática máxima média alcançada foi de 8,3 μg/ml e a concentração mínima variou de 0,09 a 0,26 μg/ml após administração de duas infusões intravenosas de 30 minutos de 10 mg/kg, com intervalo de 12 horas. Após a segunda infusão intravenosa, os pacientes passaram a receber 15 mg/kg por via oral de 12 em 12 horas, tendo-se atingido a concentração máxima média de 3,6 μg/ml após a primeira dose oral. Os dados de segurança de longo prazo com administração de ciprofloxacino a pacientes pediátricos, incluindo os efeitos na cartilagem, são limitados. (Ver Advertências).
Foi realizado um estudo controlado com placebo em macacos Rhesus expostos a uma dose média inalada de 11 DL50 (~5,5 x 105) esporos (faixa de 5-30 DL50) de B. anthracis. A concentração inibitória mínima (CIM) de ciprofloxacino para a cepa de antraz usada no estudo foi 0,08 μg/ml. As concentrações séricas médias de ciprofloxacino alcançadas no Tmax esperado (1 hora após a dose) por via oral (até alcançar o estado de equilíbrio), variaram de 0,98 a 1,69 μg/ml. As concentrações mínimas médias no estado de equilíbrio, 12 horas após a dose, variaram de 0,12 a 0,19 μg/ml. A mortalidade devida ao antraz nos animais que receberam um regime de 30 dias de ciprofloxacino oral, iniciando 24 horas após a exposição, foi significativamente menor (1/9) que no grupo placebo (9/10) [p = 0,001]. No único animal tratado que não resistiu ao antraz, o óbito ocorreu após o período de 30 dias de administração do medicamento.

Propriedades farmacocinéticas
Absorção
Após a administração oral de doses únicas de 250 mg e 500 mg de comprimidos de ciprofloxacino, este é absorvido rápida e amplamente principalmente através do intestino delgado, atingindo as concentrações séricas máximas 1 a 2 horas depois.
A biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 70 – 80%. As concentrações séricas máximas (Cmax) e as áreas totais sob as curvas das concentrações séricas em relação ao tempo (AUC) aumentaram proporcionalmente às doses.

Distribuição
A ligação protéica do ciprofloxacino é baixa (20 – 30%) e a substância no plasma encontra-se fundamentalmente sob a forma não ionizada. O ciprofloxacino pode difundir-se livremente para o espaço extra vascular. O grande volume de distribuição, de 2-3 l/kg de peso corpóreo no estado de equilíbrio, mostra que o ciprofloxacino penetra nos tecidos e atinge concentrações que claramente excedem os valores séricos correspondentes.

Metabolismo
Foram relatadas pequenas concentrações de 4 metabólitos, identificados como desetilenociprofloxacino (M1), sulfociprofloxacino (M2), oxociprofloxacino (M3) e formilciprofloxacino (M4). M1 a M3 apresentam atividade antibacteriana comparável ou inferior à do ácido nalidíxico. O M4, o menor em quantidade, apresenta atividade antimicrobiana quase equivalente à do norfloxacino.

Eliminação
O ciprofloxacino é amplamente excretado sob forma inalterada pelos rins (filtração glomerular e secreção tubular) e, em menor extensão, por secreção transintestinal ativa, metabolização e excreção pela via biliar.

Crianças
Em um estudo com crianças, a Cmax e a AUC não foram dependentes da idade. Nenhum aumento notável de Cmax e AUC foi observado com doses múltiplas (10 mg/kg/3 x dia). Em 10 crianças menores de 1 ano com septicemia grave, a Cmax foi de 6,1 mg/l (faixa de 4,6 – 8,3 mg/l) após infusão intravenosa de 10 mg/kg durante 1 hora; e 7,2 mg/l (faixa 4,7 –11,8 mg/l) em crianças de 1 a 5 anos. Os valores da AUC foram de 17,4 mg•h/l (faixa 11,8 – 32,0 mg•h/l) e de 16,5 mg•h/l (faixa 11,0– 23,8 mg•h/l) nas respectivas faixas etárias. Esses valores estão dentro da faixa relatada para adultos tratados com doses terapêuticas. Com base na análise farmacocinética da população pediátrica com infecções diversas, a meia-vida média esperada em crianças é de aproximadamente 4 a 5 horas.

Dados Pré-Clínicos de Segurança
Toxicidade aguda
A toxicidade aguda do ciprofloxacino após a administração oral pode ser classificada como muito baixa.

Toxicidade crônica
Estudos de tolerabilidade crônica em 6 meses
Administração oral: Doses maiores ou iguais a 500 mg/kg e 30 mg/kg foram toleradas sem danos por ratos e macacos, respectivamente. Em alguns macacos no grupo de dose máxima (90 mg/kg) foram observadas alterações nos túbulos renais distais.

Carcinogenicidade
Nos estudos de carcinogenicidade em camundongos (21 meses) e ratos (24 meses) tratados com doses de aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal/dia em camundongos e 125 mg/kg de peso corporal/dia em ratos (aumentada para 250 mg/kg/dia após 22 semanas), não se evidenciou potencial carcinogênico de qualquer das doses avaliadas.

Toxicologia da reprodução
Estudos de fertilidade em ratas
O ciprofloxacino não modificou a fertilidade, o desenvolvimento intra-uterino e pós-natal das crias, nem a fertilidade da geração F1.

Estudos de embriotoxicidade
Não se observou indício de qualquer embriotoxicidade ou teratogenicidade do ciprofloxacino.
Desenvolvimento perinatal e pós-natal em ratas
Não se detectaram efeitos no desenvolvimento perinatal ou pós-natal dos animais. A pesquisa histológica ao fim do período de criação não revelou nenhum sinal de dano articular nas crias.

Mutagenicidade
O ciprofloxacino não apresenta potencial mutagênico significativo e esta afirmação é confirmada pelos resultados dos estudos de carcinogenicidade de longo prazo.
Foram realizados oito estudos sobre mutagenicidade in vitro com o ciprofloxacino. Embora dois dos estudos [Ensaio de mutação de células de linfoma de camundongos e o Ensaio de reparação de hepatócitos de ratos em cultivo primário (síntese não programada de DNA)] tenham apresentado resultados positivos, todos os sistemas de testes in vivo que cobriam todos os aspectos relevantes resultaram negativos [Determinação da reparação do DNA em hepatócitos de ratos, teste micronuclear em camundongos, teste letal dominante em camundongos e teste da medula óssea em hamster chinês]

Estudos de tolerabilidade articular
Assim como outros inibidores da girase, o ciprofloxacino causa danos em animais imaturos nas grandes articulações que suportam peso.
O grau da lesão articular varia de acordo com a idade, espécie e dose; a lesão pode ser reduzida eliminando-se a carga articular. Os estudos com animais adultos (rato, cão) não evidenciaram lesões nas cartilagens. Em um estudo em cães jovens (Beagle) o ciprofloxacino em altas doses (1,3 a 3,5 vezes a dose terapêutica), causou lesões articulares após duas semanas de tratamento, que ainda estavam presentes após 5 meses. Com doses terapêuticas esse efeito não foi observado.