CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS OLANZAPINA

Descrição: a olanzapina é uma droga antipsicótica que pertence à classe das tienobenzodiazepinas. Quimicamente é o 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b] [1,5]benzodiazepina. A fórmula molecular da olanzapina é C17H20N4S e tem um peso molecular de 312,43. Apresenta-se como um sólido cristalino amarelo.

Propriedades Farmacológicas
Farmacodinâmica: a olanzapina é uma droga antipsicótica com um perfil farmacológico amplo, através da ação em vários sistemas de receptores. Em estudos pré-clínicos, a olanzapina demonstrou afinidade pelos receptores de serotonina 5HT2A/C, 5HT3, 5HT6; dopamina D1, D2, D3, D4, D5; muscarínicos M1-5; α1-adrenérgico e histamina H1.
Os estudos de comportamento em animais dos efeitos da olanzapina indicaram antagonismo aos receptores 5HT, dopaminérgicos e colinérgicos, consistente com o perfil de ligação a esses receptores. A olanzapina demonstrou maior afinidade in vitro ao receptor da serotonina 5HT2, bem como maior atividade in vivo, comparada à afinidade e atividade para o receptor da dopamina D2. Os estudos eletrofisiológicos demonstraram que a olanzapina reduziu seletivamente a ativação dos neurônios dopaminérgicos mesolímbicos (A10), enquanto demonstrou pouco efeito sobre as vias estriatais (A9) envolvidas na função motora. A olanzapina reduziu uma resposta condicionada de aversão, que é um teste indicativo de atividade antipsicótica, em doses abaixo das que produzem catalepsia, que é um efeito indicativo de efeitos motores adversos. Ao contrário de outras drogas antipsicóticas, a olanzapina aumenta a resposta em um teste “ansiolítico”.
Em dois de dois estudos controlados com placebo e em dois de três estudos controlados comparativos, com mais de 2900 pacientes esquizofrênicos apresentando sintomas positivos e negativos, a olanzapina foi associada a melhoras significantemente maiores, tanto nos sintomas negativos como nos positivos.

Farmacocinética: a olanzapina é bem absorvida após administração oral, atingindo concentrações plasmáticas máximas dentro de 5 a 8 horas. A absorção não é afetada pelo alimento. As concentrações plasmáticas de olanzapina foram lineares e proporcionais à dose em estudos clínicos nas doses de 1 a 20 mg.
A olanzapina é metabolizada no fígado pelas vias conjugativa e oxidativa. O maior metabólito circulante é o 10-N-glucuronida, que em teoria não ultrapassa a barreira hematoencefálica.
As isoenzimas CYP1A2 e CYP2D6 do citocromo P450 contribuem para a formação dos metabólitos N-desmetil e 2-hidroximetil, ambos exibindo significativamente menor atividade farmacológica in vivo do que a olanzapina em estudos animais. A atividade farmacológica predominante é a da olanzapina original.
Após administração oral a indivíduos sadios, a meia-vida média de eliminação da olanzapina foi de 33 horas (21 a 54 h para o 5º a 95º percentil) e o clearance plasmático médio foi de 26 L/h (12 a 47 L/h para o 5º a 95º percentil). A farmacocinética da olanzapina variou em função do tabagismo, da idade e do sexo, conforme apresentado na tabela a seguir:

Características do paciente	Meia-vida (horas)	Clearance plasmático (L/h)
Não fumante	38,6	18,6
Fumante	30,4	27,7
Mulheres	36,7	18,9
Homens	32,3	27,3
Idosos (65 anos ou mais)	51,8	17,5
Não idosos	33,8	18,2

Embora o tabagismo, sexo e a idade possam afetar o clearance e a meia-vida da olanzapina, a magnitude do impacto desses fatores isolados é pequena em comparação com a variabilidade geral entre indivíduos.
Não houve diferença significante na meia-vida média de eliminação ou no clearance da olanzapina entre pacientes com insuficiência renal grave, comparando-se aos pacientes com função renal normal.
Aproximadamente 57% da olanzapina é excretada na urina, principalmente como metabólitos.
Indivíduos fumantes com disfunção hepática leve apresentaram diminuição do Clea rance comparável aos indivíduos não fumantes sem disfunção hepática.
A ligação da olanzapina às proteínas plasmáticas foi cerca de 93% em uma faixa de concentração de 7 a 1000 ng/ml. A olanzapina está ligada predominantemente à albumina e à α1-glicoproteína ácida.
Em um estudo com indivíduos caucasianos, japoneses e chineses, não houve diferenças entre os parâmetros farmacocinéticos da olanzapina entre as três populações. O estado da isoenzima CYP2D6 do citocromo P450 não afeta o metabolismo da olanzapina.