Os pacientes em estágios avançados de doenças malignas podem apresentar numerosas condições clínicas concomitantes, que fazem com que a causalidade dos efeitos adversos seja difícil de avaliar, devido à variedade de sintomas relacionados com a doença subjacente, sua progressão e a administração concomitante de numerosas medicações. GLIVEC foi geralmente bem tolerado com administração oral diária crônica em pacientes com LMC. A maioria dos pacientes experimentou efeitos adversos em algum momento mas, na maior parte, foram de intensidade leve a moderada e, em ensaios clínicos, a interrupção do tratamento devido a efeitos adversos relacionados com o medicamento foi observada em 2,4% dos pacientes recentemente diagnosticados, 4% dos pacientes em fase crônica tardia após falha da terapia com interferona, 4% dos pacientes em fase acelerada após falha da terapia com interferona e 5% dos pacientes em crise blástica após falha da terapia com interferona. No estudo de GIST (B2222), GLIVEC foi descontinuado devido a efeitos adversos relacionados à medicação em 4% dos pacientes.
As reações adversas foram similares em todas as indicações, com duas exceções. Houve menos mielossupressão em GIST, e hemorragia intra-tumoral somente foi observada na população de pacientes com GIST (vide “Advertências”). Os efeitos adversos relacionados ao medicamento mais freqüentemente relatados foram náuseas leves, vômitos, diarreia, mialgia, cãibras musculares e rash (erupção cutânea), os quais foram tratados facilmente. Os edemas superficiais foram um achado comum em todos os estudos e foram descritos principalmente como edemas periorbitários ou dos membros inferiores. No entanto, estes edemas raramente foram graves e puderam ser tratados com diuréticos, outras medidas de suporte ou, em alguns pacientes, com a redução da dose de GLIVEC. Em geral a incidência de todos os graus de reações adversas e a incidência de reações adversas graves foram similares entre os grupos de tratamento de 400 mg e 800 mg exceto para edema, nos quais foi reportado mais frequentemente no grupo de 800 mg no estudo de Fase III em pacientes com GIST metastático ou inoperável (SWOG, estudos EORTIC). Quando imatinibe foi combinado com altas doses de quimioterapia em pacientes LLA Ph+, foi observada toxicidade hepática transitória na forma de elevação de transaminase e hiperbilirrubinemia. Eventos adversos diversos tais como derrame pleural, ascite, edema pulmonar e aumento rápido de peso com ou sem edema superficial podem ser coletivamente descritos como “retenção hídrica”. Estes efeitos podem geralmente ser controlados com a interrupção temporária do GLIVEC e/ou com diuréticos e/ou outras medidas de cuidados de suporte apropriadas. No entanto, alguns destes eventos podem ser sérios ou acarretar riscos de vida, tendo em vista vários pacientes com crise blástica terem ido a óbito com uma história clínica complexa de efusão pleural, insuficiência cardíaca congestiva e insuficiência renal. As reações adversas (tabela 9 e 10) são classificadas por ordem de freqüência, a mais freqüente primeiro, usando a seguinte convenção: muito comum (_ 1/10), comum (_ 1/100, < 1/10), incomum (_ 1/1000, < 1/100), rara (_ 1/10000, < 1/1000), muito rara (< 1/10000), incluindo relatos isolados. As reações adversas e suas freqüências relatadas na Tabela 9 são baseadas em estudos registrados para LMC e GIST. Tabela 9 – Reações adversas de estudos clínicos para LMC e GIST
Infecções e infestações
Incomuns Herpes zoster, herpes simplex, nasofaringite, pneumonia1, sinusite, celulite, infecção do trato respiratório
superior, gripe, infecção do trato urinário, gastroenterite, sepse
Rara Infecção fúngica
Distúrbios do sistema linfático e sangüíneo
Muito comuns Neutropenia, trombocitopenia, anemia
Comuns Pancitopenia, neutropenia febril
Incomuns Trombocitemia, linfopenia, depressão da medula óssea, eosinofilia, linfadenopatia
Rara Anemia hemolítica
Distúrbios do metabolismo e da nutrição
Comum Anorexia
Incomuns Hipocalemia, aumento do apetite, hipofosfatemia, diminuição do apetite, desidratação, gota, hiperuricemia,
hipercalcemia, hiperglicemia, hiponatremia
Raras Hipercalemia, hipomagnesemia
Distúrbios psiquiátricos
Comum Insônia
Incomuns Depressão, diminuição da libido, ansiedade
Rara Confusão mental
Distúrbios do sistema nervoso
Muito comum Cefaleia2
Comuns Tontura, parestesia, alterações no paladar, hipoestesia
Incomuns Enxaqueca, sonolência, síncope, neuropatia periférica, comprometimento da memória, dor ciática, síndrome da
perna agitada, tremor, hemorragia cerebral
Raras Aumento da pressão intracraniana, convulsões, neurite óptica
Distúrbios oculares
Comuns Edema da pálpebra, hiperlacrimação, visão embaçada, hemorragia conjuntival, conjuntivite, ressecamento ocular,
visão turva
Incomuns Irritação ocular, dor ocular, edema orbital, hemorragia escleral, hemorragia retiniana, blefarite, edema macular
Raras Catarata, glaucoma, papiledema
Distúrbios auditivos e labirínticos
Incomuns Vertigem, zumbido, perda da audição
Distúrbios cardíacos
Incomuns Palpitações, taquicardia, insuficiência cardíaca congestiva3, edema pulmonar
Raras Arritmia, fibrilação atrial, parada cardíaca, infarto do miocárdio, angina pectoris, efusão pericárdica
Distúrbios vasculares
Comuns Rubor, hemorragia
Incomuns Hipertensão, hematoma, extremidades frias, hipotensão, fenômeno de Raynaud
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastínicos
Comuns Dispneia, epistaxe, tosse
Incomuns Efusão pleural5, dor faringo-laringeana, faringite
Raras Dor pleurítica, fibrose pulmonar, hipertensão pulmonar, hemorragia pulmonar
Distúrbios gastrintestinais
Muito comuns Náusea, diarreia, vômito, dispepsia, dor abdominal6
Comuns Flatulência, distensão abdominal, refluxo gastroesofágico, constipação, boca seca, gastrite
Incomuns Estomatite, ulceração na boca, hemorragia gastrintestinal7, eructação, melena, esofagite, ascite, úlcera gástrica,
hematêmese, queilite, disfagia, pancreatite
Raras Colite, obstrução intestinal, doença inflamatória intestinal
Distúrbios hepatobiliares
Comum Aumento das enzimas hepáticas
Incomuns Hiperbilirrubinemia, hepatite, icterícia
Raras Insuficiência hepática9, necrose hepática9
Afecções da pele e dos tecidos subcutâneos
Muito comuns Edema periorbitário, dermatite/eczema/erupção cutânea
Comuns Prurido, edema facial, pele seca, eritema, alopecia, sudorese noturna, reação de fotossensibilidade
Incomuns Erupção cutânea pustular, contusão, aumento da sudorese, urticária, equimose, maior tendência de contusão,
hipotricose, hipopigmentação da pele, dermatite esfoliativa, onicoclase, foliculite, petéquia, psoríase, púrpura,
hiperpigmentação da pele, erupções bolhosas
Raras Dermatose neutrofílica febril aguda (síndrome de Sweet), descoloração das unhas, edema angioneurótico,
erupção cutânea vesicular, eritema multiforme, vascultie leucocitoclástica, síndrome de Stevens-Johnson,
pustulosis exantemática aguda generalizada (PEAG)
Distúrbios músculo-esqueléticos, teciduais e ósseos
Muito comuns Espasmos e cãibras musculares, dor músculo-esquelética incluindo mialgia, artralgia, dor no osso8
Comum Edema articular
Incomum Rigidez articular e muscular
Raras Fraqueza muscular, artrite
Distúrbios renais e do sistema urinário
Incomuns Dor renal, hematúria, insuficiência renal aguda, polaciúria
Distúrbios do aparelho reprodutor e das mamas
Incomuns Ginecomastia, disfunção erétil, menorragia, menstruação irregular, disfunção sexual, dor no mamilo, aumento
das mamas, edema escrotal
Distúrbios do estado geral e reações locais ao tratamento
Muito comuns Retenção hídrica e edema, fadiga
Comuns Fraqueza, pirexia, anasarca, calafrios, rigidez
Incomuns Dor no peito, mal estar
Investigações
Muito comum Aumento de peso
Comum Perda de peso
Incomuns Creatinina sangüínea aumentada, creatina fosfoquinase sangüínea aumentada, lactato desidrogenase sangüínea
aumentada, fosfatase alcalina aumentada
Rara Amilase sangüínea aumentada
1 Pneumonia foi relatada mais comumente em pacientes com LMC em transformação e em pacientes com GIST
2 Cefaleia foi a reação adversa mais comum em pacientes com GIST
3 Em uma base de pacientes-ano, eventos cardíacos incluindo insuficiência cardíaca congestiva foram mais comumente
observados em pacientes com LMC em transformação do que em pacientes com LMC crônica
4 Rubor foi encontrado mais comumente em pacientes com GIST e sangramento (hematoma, hemorragia) foi mais
comumente encontrado em pacientes com GIST e com LMC em transformação (LMC-FA e LMC-CB)
5 Efusão pleural foi mais comumente relatada em pacientes com GIST e em pacientes com LMC em transformação
(LMC-FA e LMC-CB) do que em pacientes com LMC crônica
6/7 Dor abdominal e hemorragia gastrintestinal foram mais comumente observadas em pacientes com GIST
8 Dor músculo-esquelética e eventos relacionados foram mais comumente observados em pacientes com LMC do quem
em pacientes com GIST
9 Foram relatados alguns casos fatais de insuficiência e necrose hepática
As seguintes reações adversas foram relatadas à partir da comercialização e de estudos clínicos adicionais com
GLIVEC. Estão inclusos relatos espontâneos de casos bem como reações adversas graves de estudos clínicos menores
ou em andamento e dos de programas de acesso expandido. Devido a essas reações serem relatadas de uma população
de tamanho desconhecido, nem sempre é possível estimar com segurança suas freqüências ou estabelecer uma relação
causal da exposição ao imatinibe.
Tabela 10 – Reações adversas de relatos pós-comercialização
Distúrbios do sistema nervoso
Incomum Edema cerebral
Distúrbios oculares
Rara Hemorragia vítrea
Distúrbios cardíacos
Raras Pericardite, tamponamento cardíaco
Distúrbios vasculares
Incomuns Trombose/embolismo
Muito rara Choque anafilático
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastínicos
Incomuns Insuficiência respiratória aguda1, doença pulmonar intersticial
Distúrbios gastrintestinais
Incomuns Obstrução intestinal/íleo, hemorragia/necrose tumoral, perfuração gastrintestinal2
Rara Diverticulite
Afecções da pele e dos tecidos subcutâneos
Incomum Síndrome da eritrodisestesia palmo-plantar
Raras Ceratose liquenoide, líquen plano
Muito rara Necrose epidérmica tóxica
Distúrbios músculo-esqueléticos e do tecido conectivo
Raras Necrose avascular/osteonecrose de quadril, rabdomiólise/miopatia
Distúrbios reprodutivos
Muito raro Corpo lúteo hemorrágico / cisto ovariano hemorrágico
1 Casos fatais foram relatados em pacientes com doença avançada, infecções graves, neutropenia grave e outras
condições graves concomitantes
2 Foram relatados alguns casos fatais de perfuração gastrintestinal em GIST
Reações adversas glivec
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