Resultados de eficácia glivec

GLIVEC com posologia, indicações, efeitos colaterais, interações e outras informações. Todas as informações contidas na bula de GLIVEC têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes com GLIVEC devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.



Estudos Clínicos em LMC A eficácia de GLIVEC baseia-se nas taxas globais de resposta hematológica e citogenética e na sobrevida livre de progressão, em LMC. Exceto em LMC recentemente diagnosticada em fase crônica, não existem estudos clínicos controlados demonstrando benefício clínico, tais como melhora nos sintomas relacionados à doença ou aumento na sobrevida. Foram conduzidos três grandes estudos internacionais, abertos, não controlados, de fase II incluindo pacientes com leucemia mieloide crônica (LMC) cromossomo Philadelphia positivo (Ph+) na doença em fase avançada, blástica ou acelerada, outras leucemias Ph+ ou em LMC em fase crônica com falha à terapêutica anterior com alfa-interferona (IFN). Foi conduzido um estudo extenso, aberto, multicêntrico, internacional, randomizado, de fase III em pacientes com LMC Ph+ recentemente diagnosticada. Em todos os estudos clínicos, 38-40% dos pacientes tinham idade inferior ou igual a 60 anos e 10-12% dos pacientes tinham 70 anos ou mais. Fase crônica, recentemente diagnosticada: este estudo de fase III comparou o tratamento com GLIVEC em monoterapia ou uma combinação de alfa-interferona (IFN) mais Citosina Arabinosídeo (Ara-C). Foi permitido aos pacientes não apresentando resposta (sem resposta hematológica completa – RHC aos 6 meses, leucócitos em aumento, sem resposta citogenética Major (RCM) aos 24 meses), ou com perda da resposta (perda de RHC ou de RCM) ou intolerância severa ao tratamento, serem transferidos para o braço de tratamento alternativo. No braço recebendo GLIVEC, os pacientes foram tratados com 400 mg, via oral, diariamente. No braço recebendo IFN, os pacientes foram tratados com uma dose alvo de IFN de 5 MUI/m2/dia por via subcutânea em combinação com Ara-C 20 mg/m2/dia por via subcutânea por 10 dias/mês. Um total de 1106 pacientes foram randomizados em 177 centros de 16 países, 553 para cada braço. As características basais foram bem balanceadas entre os dois braços. A idade mediana foi 51 anos (faixa entre 18-70 anos), 21,9% dos pacientes com idade _ 60 anos. Cinqüenta e nove por cento dos pacientes eram do sexo masculino e 41% do sexo feminino; 89,9% caucasianos e 4,7% de raça negra. Por ocasião da data de corte desta análise (7 anos após o recrutamento do último paciente), a duração média do tratamento de primeira linha foi 82 meses e 8 meses nos braços de GLIVEC e IFN, respectivamente. A duração média do tratamento de segunda linha com GLIVEC foi de 64 meses. Sessenta porcento dos pacientes randomizados para GLIVEC ainda estão recebendo tratamento de primeira linha. Nestes pacientes, a dose média de GLIVEC foi de 403 ± 57 mg. Em geral, em pacientes recebendo GLIVEC como primeira linha de tratamento, a dose média diária administrada foi de 406 ± 76 mg. Como conseqüência de uma taxa mais elevada tanto de descontinuações como de transferências para o braço alternativo de tratamento, somente 2% dos pacientes randomizados para IFN ainda estão recebendo tratamento de primeira linha. No braço de IFN, a retirada do consentimento (14%) foi a razão mais freqüente para descontinuação da terapia de primeira linha, e a razão mais freqüente para a transferência para o braço de GLIVEC foi intolerância grave ao tratamento (26%) e progressão da doença (14%). O objetivo primário de avaliação de eficácia do estudo foi a sobrevida livre de progressão. Define-se como progressão da doença, a ocorrência de qualquer um dos seguintes eventos: progressão para a fase acelerada ou crise blástica (FA/CB), óbito, perda de RHC, ou RCM ou, em pacientes que não conseguiram atingir RHC, o aumento de leucócitos, apesar do tratamento terapêutico apropriado. Resposta citogenética Major, resposta hematológica, resposta molecular (avaliação da doença residual mínima), tempo até a fase acelerada ou crise blástica e sobrevida foram os principais objetivos secundários de avaliação de eficácia. Os dados de resposta são apresentados na Tabela 1. Tabela 1. Estudo da resposta em LMC recentemente diagnosticada (dados de 84 meses)
(Melhores taxas de resposta) GLIVEC IFN + Ara-C
n = 553 n = 553
Resposta hematológica
Taxa de RHC n (%) 534 (96,6%)* 313 (56,6%)*
[IC de 95%] [94,7%; 97,9%] [52,4%; 60,8%]
Resposta citogenética
Major n (%) 490 (88,6%) 129 (23,3%)
[IC de 95%] [85,7%; 91,1%] [19,9%; 27,1%]
completa n (%) 456 (82,5%) 64 (11,6)
parcial n (%) [1]
34 (6,1%) 65 (11,8%)
Resposta molecular
Major aos 12 meses (%) 40%* 2%*
Major aos 24 meses (%) 54% NA**
* < 0,001, teste exato de Fischer.
**dados insuficientes, somente dois pacientes com amostras disponíveis
Critérios de resposta hematológica (todas as respostas devem ser confirmadas após _ 4
semanas): leucócitos < 10 x 109/L, plaquetas < 450 x 109/L, mielócito + metamielócito
< 5% no sangue, ausência de blastos e promielócitos no sangue, basófilos < 20%,
ausência de comprometimento extramedular.
Critérios de resposta citogenética: completa (0% metáfases Ph+), parcial (1-35%),
Minor (36-65%) ou mínima (66-95%). A reposta citogenética Major (0-35%) combina
ambas as respostas completa e parcial [1].
Critérios de resposta molecular Major: no sangue periférico, redução de _ 3
logaritmos na quantidade de transcritos de Bcr-Abl (medidos por ensaio de PCR por transcriptase reversa quantitativo em tempo real) comparado em relação a um valor
basal padronizado.
As taxas de resposta hematológica completa (RHC), resposta citogenética Major (RCM) e resposta citogenética
completa (RCC) no tratamento de primeira linha foram estimadas usando o método de Kaplan-Meier, para os quais as
não-respostas foram censuradas na data do último exame. Usando este método, as taxas de resposta acumulativa
estimada para o tratamento de primeira linha com GLIVEC são mostradas na Tabela 2.

Tabela 2. Resposta acumulativa estimada para tratamento de primeira linha com GLIVEC
Meses em terapia RHC (%) RCM (%) RCC (%)
12 meses 96,4% 84,6% 69,5%
24 meses 97,2% 89,5% 79,7%
36 meses 97,2% 91,1% 83,6%
48 meses 98,2% 91,9% 85,2%
60 meses 98,4% 91,9% 86,7%
84 meses 98,4% 91,9% 87,2%
Para análise dos resultados de longa duração, os pacientes randomizados para receber GLIVEC foram comparados aos pacientes randomizados para receber IFN. Os pacientes transferidos antes da progressão não foram censurados no momento da transferência, e os eventos que ocorreram nestes pacientes após a transferência foram atribuídos ao tratamento randomizado inicial. Em sete anos de acompanhamento, havia 93 (16,8%) eventos com progressão no braço de GLIVEC: 37 (6,7%) envolvendo progressão para FA/CB, 31 (5,6%) envolvendo perda de RCM, 15 (2,7%) envolvendo perda de RHC ou aumento em leucócitos e 10 (1,8%) envolvendo óbitos não relacionados a LMC. Em contraste, houve 165 (29,8%) eventos no braço recebendo IFN + Ara-C dos quais 130 ocorreram durante o tratamento de primeira linha com IFN + Ara-C.
A taxa estimada para sobrevida livre de progressão aos 84 meses é 81,2% com 95% IC (78,85) no braço de GLIVEC e 60,6% (56,5) no braço controle (p < 0,001) (Figura 1). As taxas anuais de progressão para GLIVEC foram 3,3% no primeiro ano após início do estudo, 7,5% no segundo ano e 4,8%, 1,7%, 0,8%, 0,3% e 2,0% no terceiro, quarto, quinto, sexto e sétimo ano, respectivamente. A taxa estimada de pacientes livres de progressão para a fase acelerada ou crise blástica aos 84 meses foi significativamente mais alta no braço de GLIVEC comparado ao braço de IFN (92,5% versus 85,1%, p < 0,001) (Figura 2). A taxa anual de progressão diminuiu com o tempo de terapia: taxas anuais de progressão da doença para fase acelerada ou crise blástica foram 1,5%, 2,8%, 1,6%, 0,9%, 0,5%, 0% e 0,4% do primeiro ao sétimo ano, respectivamente. Figura 1. Tempo até a progressão (princípio ITT) Figura 2. Tempo até a progressão para Fase Acelerada ou Crise Blástica (princípio ITT) Um total de 71 (12,8%) e 85 (15,4%) pacientes foram a óbito nos grupos de GLIVEC e IFN + Ara-C, respectivamente. Aos 84 meses, a sobrevida global estimada é 86,4% (83,90) vs 83,3% (80,87) nos grupos randomizados de GLIVEC e IFN + Ara-C, respectivamente (p = 0,073, teste log rank). Este objetivo de tempo para o evento foi fortemente afetado pela alta taxa de transferência do grupo IFN + Ara-C para o grupo de GLIVEC. Além disso, um grande número de pacientes recebeu transplante de medula óssea (TMO) após a descontinuação do tratamento de estudo no grupo IFN + Ara-C (n = 66, 38 após transferência para GLIVEC) comparado com o grupo de GLIVEC (n = 50, 8 após transferência para IFN) na atualização de 84 meses. Quando censurados os 48 óbitos que ocorreram após o transplante de medula óssea, as taxas de sobrevida aos 84 meses foram 89,6 vs 88,1 (p=0,200, teste log rank). Apenas 31 óbitos (antes do TMO) do grupo de pacientes do GLIVEC (5,6%) foram atribuídos a LMC, comparado à 40 pacientes do grupo IFN + Ara-C (7,2%).
Quando considerado apenas os óbitos relacionados à LMC e desconsiderando quaisquer óbitos após TMO ou devido a quaisquer outras razões, as taxas estimadas de sobrevida aos 84 meses foram 93,6% vs 91,1% (p = 0, 1, teste log rank). O efeito do tratamento com GLIVEC na sobrevida da fase crônica, em LMC recentemente diagnostica, foi examinado em uma análise retrospectiva dos dados de GLIVEC reportados acima com os dados primários em um outro estudo de fase III usando IFN + Ara-C (n = 325) em um esquema terapêutico idêntico. Nesta publicação, a superioridade de GLIVEC sobre IFN + Ara-C em relação a sobrevida global foi comprovada (p < 0,001): dentro de 42 meses, 47 (8,5%) pacientes de GLIVEC e 63 (19,4%) pacientes de IFN + Ara-C foram a óbito. O grau de resposta citogenética afetou claramente nos resultados de longa duração em pacientes sendo tratados com GLIVEC. Visto que uma estimativa de 96% dos pacientes com RCC e 93% dos pacientes com RCP (resposta citogenética parcial) aos 12 meses estavam livres de progressão para FA/CB aos 84 meses. Somente 81% dos pacientes sem RCM aos 12 meses estavam livres de progressão para LMC avançada aos 84 meses (p < 0,001 total, p = 0,25 entre RCC e RCP). Com base no marco de 18 meses, as estimativas foram 99%, 90% e 83% respectivamente, incluindo também uma diferença estatisticamente significante entre RCC e RCP (p < 0,001). O monitoramento molecular representou uma informação prognóstica adicional importante. Para pacientes com RCC e redução de transcritos Bcr-Abl de pelo menos 3 logaritmos aos 12 meses, a probabilidade de permanecer livre de progressão de doença aos 60 meses foi numericamente maior quando comparados a pacientes que tiveram RCC e uma redução menor do que 3 log (95% vs 89%, p = 0,068), e significantemente maior quando comparados ao pacientes que não alcançaram RCC aos 12 meses (70%, p < 0,001). Considerando somente a progressão para FA/CB, as taxas estimadas sem evento foram 100%, 95% e 88%, respectivamente (p < 0,001 total, p = 0,007 entre RCC com e sem RMM – reposta molecular Major). Considerando o marco de 18 meses, as taxas estimadas sem FA/CB aos 60 meses foram 100% para pacientes com RCC e RMM, 98% para pacientes com RCC mas sem RMM e apenas 87% para pacientes sem RCC (p < 0,001 total, p = 0,105 entre RCC com e sem RMM). Neste estudo, foram permitidos escalonamentos de dose de 400 mg ao dia para 600 mg ao dia, e depois, de 600 mg ao dia para 800 mg ao dia. Após 42 meses de acompanhamento, 11 pacientes que atingiram uma resposta hematológica completa aos 3 meses e uma resposta citogenética Major aos 12 meses, enquanto em uso de dose de 400 mg ao dia, tiveram perda confirmada (dentro de 4 semanas) de suas respostas citogenéticas. Entre estes 11 pacientes, 4 pacientes foram escalonados até 800 mg ao dia, 2 dos quais recuperaram resposta citogenética (1 parcial e 1 completa, o último também atingiu resposta molecular), enquanto que dos 7 pacientes nos quais a dose não foi escalonada, somente um recuperou resposta citogenética completa. A porcentagem de algumas reações adversas foi mais alta nos 40 pacientes nos quais a dose foi escalonada para 800 mg ao dia comparada com a população de pacientes antes do aumento da dose (n = 551). As reações adversas mais freqüentes incluíram hemorragias gastrintestinais, conjuntivite e elevação de transaminases ou bilirrubina. Outras reações adversas foram reportadas com freqüência menor ou igual. A Qualidade de Vida (QdV) foi medida utilizando-se o instrumento validado FACT-BRM. Todos os domínios foram avaliados e revelaram escores significativamente mais elevados para o braço de GLIVEC comparado ao braço de IFN. Os dados de QdV mostraram que os pacientes mantêm seu bem-estar enquanto estão sendo tratados com GLIVEC. Fase crônica, pós-falha à interferona: 532 pacientes foram tratados com uma dose inicial de 400 mg. Os pacientes foram distribuídos em três categorias principais: falha hematológica (29%), falha citogenética (35%) ou intolerância à interferona (36%). Os pacientes haviam recebido previamente uma média de 14 meses de tratamento com interferona em doses _ 25 x 106 UI/semana e encontravam-se todos em fase crônica tardia, com um tempo médio de diagnóstico de 32 meses. A variável primária de eficácia foi a taxa de resposta citogenética Major (resposta citogenética completa + resposta citogenética parcial, ou seja, 0 a 35% de metáfases Ph+ na medula óssea). Neste estudo, 65% dos pacientes atingiram resposta citogenética Major que foi completa em 53% dos pacientes (Tabela 3). Foi atingida resposta hematológica completa em 95% dos pacientes. Fase acelerada: foram admitidos 235 pacientes com doença em fase acelerada. Os primeiros 77 pacientes iniciaram tratamento com 400 mg, o protocolo foi emendado subseqüentemente para permitir a administração de doses mais elevadas e os 158 pacientes remanescentes iniciaram com 600 mg. A variável primária de eficácia foi a taxa de resposta hematológica, relatada como resposta hematológica completa, sem evidência de leucemia (isto é, clareamento de blastos da medula e do sangue, mas sem recuperação total do sangue periférico como nas respostas completas), ou retorno à fase crônica da LMC. Foi atingida uma resposta hematológica confirmada em 71,5% dos pacientes (Tabela 3). Importante referir que, 27,7% dos pacientes também atingiram resposta citogenética Major, a qual foi completa em 20,4% dos pacientes. Para os pacientes tratados com 600 mg, a estimativa atual para as medianas de sobrevida livre de progressão de doença e de sobrevida global foi de 22,9 e 42,5 meses, respectivamente. Em uma análise multivariada, a dose de 600 mg foi associada com a melhora do tempo para a progressão de doença, independente da contagem de plaquetas, blastos sangüíneos e hemoglobina _ 10 g/L. Crise blástica mieloide: foram admitidos 260 pacientes com crise blástica mieloide. Noventa e cinco pacientes (37%) haviam recebido quimioterapia prévia para tratamento de fase acelerada ou de crise blástica (“pacientes pré-tratados”) enquanto que 165 (63%) não haviam recebido quimioterapia prévia (“pacientes não tratados”). Os primeiros 37 pacientes iniciaram o tratamento com a dose de 400 mg, o protocolo foi emendado subseqüentemente para permitir a administração de doses mais elevadas e os 223 pacientes remanescentes iniciaram o tratamento com 600 mg. A variável primária de eficácia foi a taxa de resposta hematológica relatada como uma resposta hematológica completa, sem evidência de leucemia, ou retorno à fase crônica da LMC utilizando os mesmos critérios usados para o estudo em fase acelerada. Neste estudo, 31% dos pacientes atingiram resposta hematológica (36% em pacientes não tratados previamente e 22% tratados previamente). A taxa de resposta também foi mais elevado nos pacientes tratados com 600 mg (33%), quando comparados aos pacientes tratados com 400 mg (16%, p = 0,0220). A estimativa atual de sobrevida mediana dos pacientes não tratados e dos tratados previamente foi de 7,7 e 4,7 meses, respectivamente. Tabela 3. Resposta em LMC
Estudo 0110
Dados de 37 meses
Estudo 0109
Dados de 40,5 meses
Estudo 0102
Dados de 38 meses
Fase crônica,
Falha ao IFN
Fase acelerada Crise blástica mieloide
(n = 532) (n = 235) (n = 260)
% de pacientes (IC95%)
Resposta hematológica1 95% (92,3-96,3) 71% (65,3-77,2) 31% (25,2-36,8)
Resposta hematológica completa (RHC) 95% 42% 8%
Sem evidência de leucemia (SEL) Não aplicável 12% 5%
Retorno à fase crônica (RFC) Não aplicável 17% 18%
Resposta citogenética Major2 65% (61,2-69,5) 28% (22,0-33,9) 15% (11,2-20,4)
Completa 53% 20% 7%
Parcial 12% 7% 8%
1Critérios de resposta hematológica (todas as respostas devem ser confirmadas após 4 semanas):
RHC: estudo 0110 [leucócitos < 10 x 109/L, plaquetas < 450 x 109/L, mielócito + metamielócito < 5% no sangue,
ausência de blastos e promielócitos no sangue, basófilos < 20%, ausência de comprometimento extramedular] e
nos estudos 0102 e 0109 [CAN _ 1,5 x 109/L, plaquetas _ 100 x 109/L, ausência de blastos no sangue, blastos na
medula óssea < 5% e ausência de doença extramedular].
SEL: mesmos critérios utilizados para a RHC, mas CAN _ 1 x 109/L e plaquetas _ 20 x 109/L (somente 0102 e
0109).
RFC: < 15% blastos na medula óssea e sangue periférico, < 30% blastos + promielócitos na medula óssea e no
sangue periférico, < 20% basófilos no sangue periférico, ausência de doença extramedular exceto no baço e no
fígado (somente 0102 e 0109).
2Critérios de resposta citogenética:
Uma resposta citogenética Maior combina ambas as respostas citogenéticas completas e parciais: completas (0%
metáfases Ph+) e parciais (1-35%).
Estudos Clínicos em LLA Ph+
Um total de 758 pacientes com LLA Ph+ recentemente diagnosticada ou com doença recidivada/refratária foram incluídos em 10 estudos clínicos, dos quais nove foram estudos não-controlados e um estudo foi randomizado. LLA recentemente diagnosticada: em um estudo controlado (ADE10) de imatinibe versus quimioterapia de indução em 55 pacientes recentemente diagnosticados com idade de 55 anos ou mais, imatinibe foi usado como agente único e induziu uma taxa significantemente maior de resposta hematológica completa do que de quimioterapia (96,3% vs. 50%; p = 0,0001). Quando a terapia de resgate com imatinibe foi administrada em pacientes que não responderam ou que tiveram resposta pobre à quimioterapia, 9 (81,8%) de 11 pacientes atingiram uma resposta hematológica completa. Este efeito clínico foi associado com uma redução em transcritos Bcr-Abl maior nos pacientes tratados com imatinibe do que no braço de quimioterapia após 2 semanas de terapia (p = 0,02). Todos os pacientes receberam imatinibe e quimioterapia de consolidação após indução e os níveis de transcritos Bcr-Abl foram idênticos nos dois braços nas 8 semanas. Como esperado com base no desenho do estudo, nenhuma diferença foi observada na duração da remissão, sobrevida livre de doença ou sobrevida global, embora pacientes com resposta molecular completa e que permaneceram com doença residual mínima tiveram um resultado melhor em termos de duração da remissão (p = 0,01) e sobrevida livre de doença (p = 0,02). Os resultados observados em uma população de 211 pacientes com LLA Ph+ recentemente diagnosticada em quatro estudos clínicos não-controlados (AAU02, ADE04, AJP01 e AUS01) são consistentes com os resultados descritos acima, conforme demonstrado na Tabela 4. O imatinibe, em combinação com quimioterapia de indução, resultou em uma taxa de resposta hematológica completa de 93% (147 de 158 pacientes avaliáveis) e em uma taxa de resposta citogenética Major de 90% (19 de 21 pacientes avaliáveis).
A taxa de resposta molecular completa foi 48% (49 de 102 pacientes avaliáveis). Similarmente, em dois estudos clínicos não-controlados (AFR09 e AIT04) nos quais 49 pacientes com LLA Ph+ recentemente diagnosticada com idade de 55 anos ou mais receberam imatinibe combinado com esteroides com ou sem quimioterapia, houve uma taxa de resposta hematológica completa de 89% nessa população e uma taxa de resposta molecular completa de 26% em 39 pacientes avaliáveis. A sobrevida livre de doença (SLD) e a sobrevida global (SG) excederam um ano e foram superiores ao controle histórico (SLD p < 0,001; SG p < 0,01) em três estudos (AJP01, AUS01 e AFR09). Tabela 4. Efeito de imatinibe em pacientes com LLA Ph+ recentemente diagnosticada
Estudo AAU02 ADE04 AJP01 AUS01 AFR09 AIT04 ADE10§ imatinibe e Qt imatinibe e Qt imatinibe e Qt imatinibe e Qt imatinibe e Qt / esteroides imatinibe e esteroides imatinibe Qt Coorte 2 N (avaliável para Qt) 12 45 80 21 29 18 27 26 RHC (%) 58 95 96 95 72 100 96 50* IC 95% 28 – 85 85 – 99 89 – 99 76 – 100 53 – 87 82 – 100 81 – 100 30 – 70 Controles históricos de RHC [Qt] 51 (p < 0,0001) 61 – 94 (p < 0,01) 29 (p = 0,003) N (geral) 24 47 80 20 30 19 28 27 1 ano de SLD (%) NA NA 61 + 6 87 60 - 54 média de SLD (m) - - - - - 15 - 1 ano de SG (%) 61 + 13& NA 76 + 5 - 68 - 54 1 ano de SG (%) - NA - 75** - - - média de SG (m) - - - - - 20 - RHC = resposta hematológica completa Qt = quimioterapia m = meses NA = não se aplica * p < 0,01 § após indução ** nos 20 primeiros pacientes recentemente diagnosticados e recidivados/refratários & em todos pacientes, incluindo recentemente diagnosticados, pacientes recidivados e com LMC em crise blástica.
Estudos Clínicos em GIST metastásico ou inoperável
Foram conduzidos dois estudos de Fase III internacionais, randomizados e abertos (SWOG, EORTC) em pacientes com tumores estromais gastrintestinais (GIST) metastáticos ou inoperáveis. O desenho destes dois estudos foi similar permitindo uma análise combinada pré-definida de segurança e eficácia. Um total de 1640 pacientes foram recrutados nos dois estudos e randomizados 1:1 para receber 400 mg ou 800 mg oralmente uma vez ao dia continuadamente até a progressão de doença ou toxicidade inaceitável. Pacientes no grupo de tratamento de 400 mg uma vez ao dia que tiveram progressão de doença foram permitidos migrar para receber o tratamento do grupo de 800 mg uma vez ao dia. Os estudos foram desenhados para comparar as taxas de resposta, sobrevida livre de progressão e sobrevida global entre os grupos de dose.
A idade mediana dos pacientes admitidos foi 60 anos (faixa entre 17 a 94 anos). Homens compreenderam 58% dos pacientes admitidos. Todos os pacientes tiveram um diagnóstico patológico de GIST metastático ou inoperável CD117 positivo. O objetivo primário dos dois estudos foi avaliar sobrevida livre de progressão (SLP), com um objetivo secundário de sobrevida global, (SG) em um estudo (EORTC) e sobrevida global com um objetivo secundário de SLP no outro estudo (SWOG). Foi conduzida uma análise planejada de ambas SG e SLP do conjunto de dados combinado destes dois estudos. Os resultados desta análise combinada são mostrados na Tabela 5. Tabela 5. Sobrevida global, Sobrevida livre de progressão e Taxas de resposta tumoral nos estudos clínicos de Fase III de GIST GLIVEC 400 mg GLIVEC 800 mg Total N=818 N=822 N=1640 Sobrevida livre de progressão (meses) (mediana 50%) 18,9 23,2 21,0 (IC 95%) [17,4 – 21,2] [20,8 – 24,9] [19,4 – 22,5] Sobrevida global (meses) 49,0 48,7 48,8 [IC 95%] [45,3 – 60,0] [45,3 – 51,6] [46,3 – 51,6] Melhor resposta global tumoral Resposta completa (RC) 43 (5,3%) 41 (5,0%) 84 (5,1%) Resposta parcial (RP) 377 (46,1%) 402 (48,9%) 779 (47,5%) Não confirmada (NC)* 235 (28,7%) 224 (27,3%) 459 (28,0%) Progressão da doença 103 (12,6%) 78 (9,5%) 181 (11,0%) Indisponível 60 (7,3%) 77 (9,4%) 137 (8,4%) * NC inclui pacientes com resposta não confirmadas, sem mudança e ausência de progressão de doença A mediana de acompanhamento para os estudos combinados foi de 37,5 meses. Houve uma melhora estatisticamente significante na SLP no grupo de tratamento de 800 mg (23,2 meses [IC 95%; 20,8 a 24,9]) comparada com o grupo de tratamento de 400 mg (18,9 meses [IC 95%; 17,4 a 21,2]) (p=0,03). Entretanto, não foram observadas diferenças na sobrevida global entre os grupos de tratamento (p=0,98). A SLP global estimada para todos os 1640 pacientes nestes estudos de Fase III foi de 21 meses [IC 95%; 19,4 a 22,5] e a SG estimada de 48,8 meses [IC 95%; 46,3 a 51,6]. 5,1% dos pacientes atingiram uma resposta completa confirmada e 47,5% atingiram uma resposta parcial. O tratamento em qualquer uma das doses foi geralmente bem tolerado e no geral 5,4% dos pacientes interromperam o tratamento devido a toxicidade. Pacientes que, após progressão da doença, migraram do grupo de tratamento 400 mg/dia para o grupo de tratamento de 800 mg/dia (n=347) tiveram uma SLP mediana de 3,4 meses e exposição média de 7,7 meses ao GLIVEC após migração. A sobrevida global de pacientes após migração foi de 14,3 meses [IC 95%; 12,2 a 16,7] e 19,3% destes pacientes ainda estão vivos aos 48 meses. Foi conduzido um estudo internacional, randomizado, aberto, de fase II em pacientes com tumor estromal gastrintestinal (GIST) metastático ou inoperável. Neste estudo foram incluídos 147 pacientes, os quais foram randomizados para tratamento com 400 mg ou 600 mg por via oral uma vez ao dia, por até 36 meses. Estes pacientes tinham entre 18 e 83 anos e apresentavam diagnóstico patológico de GIST c-Kit-positivo, metastático e/ou inoperável. A evidência primária de eficácia foi estabelecida com base nas taxas de resposta objetiva. Os tumores deviam ser mensuráveis em pelo menos um sítio da doença, e a caracterização da resposta baseou-se nos critérios do Southwestern Oncology Group (SWOG). Em um estudo, 83% dos pacientes atingiram tanto a resposta completa, resposta parcial ou doença estável. Os resultados estão apresentados na Tabela 6. Tabela 6. Melhor resposta tumoral no estudo clínico STIB2222 (GIST) Todas as doses (n = 147) 400 mg n = 73 600 mg n = 74 Melhor resposta n (%) Resposta completa 1 (0,7) Resposta parcial 98 (66,7) Doença estável 23 (15,6) Progressão da doença 18 (12,2) Não avaliável 5 (3,4) Desconhecida 2 (1,4) Não foram encontradas diferenças nas taxas de resposta entre os dois grupos de dosagem. Um número significante de pacientes que obteve estabilização da doença no momento da análise interina atingiu uma resposta parcial com o prolongamento do tratamento (mediana de acompanhamento de 31 meses). O tempo mediano para resposta foi de 13 semanas (95% IC 12 a 23). O tempo mediano para a falha de tratamento em respondedores foi de 122 semanas (95% IC 106 a 147), enquanto que na população geral do estudo foi de 84 semanas (95% IC 71 a 109). A mediana de sobrevida global não foi alcançada. A estimativa Kaplan-Meier para sobrevida após 36 meses de acompanhamento é de 68% (Figura 3). Adicionalmente, não há diferença da sobrevida entre pacientes que atingiram a doença estável e pacientes que atingiram a resposta parcial (Figura 4). Figura 3: Estimativa Kaplan-Meier de sobrevida global desde o início do estudo por tratamento Hazard ratio: 0,852, teste log rank test p = 0,5537 Figura 4: Estimativa Kaplan-Meier de sobrevida global desde o início do estudo pela melhor resposta.
Estudos Clínicos em GIST adjuvância Em adjuvância, GLIVEC foi investigado em um estudo clínico de Fase III controlado por placebo, de longa duração, duplo-cego, internacional (Z9001) envolvendo 773 pacientes. A idade destes pacientes variou de 18 a 91 anos. Pacientes incluídos tiveram um diagnóstico histológico de GIST primário expressando proteína KIT por imunohistoquímica e um tamanho de tumor > 3 cm de dimensão no máximo, com ressecção macroscópica completa de GIST primário. Após 14 a 70 dias da ressecção de GIST primário, pacientes foram randomizados para um dos dois braços: GLIVEC com 400 mg/dia ou placebo por um ano. O objetivo primário do estudo foi a sobrevida livre de recorrência (SLR) definida como o tempo da data de randomização até a data de recorrência ou morte por qualquer causa. GLIVEC prolongou significativamente a SLR estando 75% dos pacientes livres de recorrência aos 38 meses no grupo de GLIVEC vs. 20 meses no grupo placebo (ICs 95%; [30 não-estimáveis]; [14 não-estimáveis], respectivamente); (hazard ratio = 0,398 [0,259 a 0,610], p<0,0001). Em um ano a SLR global foi significativamente melhor para GLIVEC (97,7%) vs. placebo (82,3%), (p<0,0001) reduzindo, portanto, o risco de recorrência em aproximadamente 89% quando comparado com placebo (hazard ratio = 0,113 [0,049 a 0,264]).
Estudos clínicos em insuficiência hepática
Em um estudo de pacientes com graus variados de insuficiência hepática (leve, moderada e grave – vide Tabela 7 abaixo, para classificação da função hepática), a exposição média ao imatinibe (AUC normalizada por dose) não aumentou comparada aos pacientes com função hepática normal. Neste estudo, 500 mg ao dia foi usado com segurança em pacientes com insuficiência hepática leve e 300 mg ao dia foi usado em outros pacientes. Embora tenha-se utilizado somente a dose de 300 mg ao dia em pacientes com insuficiência hepática moderada e grave, a análise farmacocinética projeta que 400 mg pode ser usado com segurança (vide “Posologia”, “Advertências”, “Reações adversas”, “Farmacocinética”). Tabela 7: Classificação da função hepática Insuficiência hepática Testes de função hepática Leve Bilirrubina total: = 1,5 LSN SGOT: > LSN (pode ser normal ou < LSN se bilirrubina total for > LSN) Moderada Bilirrubina total: > 1,5–3,0 LSN SGOT: qualquer Grave Bilirrubina total: > 3-10 LSN SGOT: qualquer LSN = limite superior para a instituição SGOT = transferase oxaloacética glutâmica sérica
Estudos clínicos em insuficiência renal
Em um estudo de pacientes com graus variáveis de disfunção renal (leve, moderada e grave – vide Tabela 8 abaixo para classificação da função renal), a exposição significativa a imatinibe (dose normalizada pela área sob a curva – AUC) aumentou 1,5 a 2,0 vezes comparada a pacientes com função renal normal, os quais apresentaram um nível elevado de glicoproteína-alfa ácida plasmática, uma proteína na qual o imatinibe se liga fortemente. Nenhuma relação entre a exposição de imatinibe e a gravidade da deficiência renal foi observada. Neste estudo, 800 mg por dia foram usados com segurança em pacientes com disfunção renal leve e 600 mg por dia foram usados em disfunção renal moderada. As doses de 800 mg não foram testadas em pacientes com disfunção renal moderada devido ao número limitado de pacientes admitidos. Da mesma maneira, apenas dois pacientes com disfunção renal grave foram admitidos nas doses baixas (100 mg) e as doses maiores não foram testadas. Nenhum dos pacientes em hemodiálise foram admitidos neste estudo. Dados de literatura mostraram que uma dose diária de 400 mg foi bem tolerada em um paciente em hemodiálise com doença renal em estágio terminal. A farmacocinética de exposição plasmática neste paciente caiu dentro da faixa de valores de imatinibe e seus metabólitos CGP74588 observados em pacientes com função renal normal. A diálise não mostrou intervir na cinética plasmática do imatinibe. Como a excreção renal representa a menor via de eliminação do imatinibe, pacientes com insuficiência renal grave e em diálise poderiam receber tratamento de dose inicial de 400 mg. Entretanto, recomenda-se cautela com estes pacientes. A dose pode ser reduzida se houver intolerância, ou aumentada em caso de falta de eficácia (vide “Posologia”, “Advertências” e “Farmacocinética”). Tabela 8. Classificação da função renal Disfunção renal Testes de função renal Leve CCr = 40-59 mL/min Moderada CCr = 20-39 mL/min Grave CCr = < 20 mL/min CCr = Clearance (depuração) de creatinina ^