COMBIVENT é uma associação de dois broncodilatadores: o brometo de ipratrópio e o sulfato de salbutamol. O brometo de ipratrópio é um composto de amônio quaternário com propriedades anticolinérgicas (parassimpaticolíticas). Em estudos pré-clínicos, parece atuar na inibição do reflexo vagal, antagonizando a ação da acetilcolina, o agente transmissor liberado pelo nervo vago. Agentes anticolinérgicos impedem o aumento da concentração intracelular de monofosfato de guanosina cíclico (GMP cíclico) causado pela interação da acetilcolina com o receptor muscarínico na musculatura lisa brônquica. O efeito broncodilatador obtido após a inalação do brometo de ipratrópio é basicamente local e específico para o pulmão, não sendo de natureza sistêmica.
O sulfato de salbutamol é um agente beta-2-adrenérgico que atua sobre a musculatura lisa das vias respiratórias, resultando em relaxamento. O salbutamol relaxa a musculatura lisa desde a traqueia até os bronquíolos terminais, oferecendo proteção contra todos os estímulos broncoconstritores.
O COMBIVENT aerossol promove a liberação simultânea do brometo de ipratrópio e do sulfato de salbutamol, permitindo o efeito sinérgico sobre os receptores muscarínicos e beta-2- adrenérgicos do pulmão, o que resulta numa broncodilatação superior à dos seus componentes isolados.
Estudos controlados em pacientes com broncoespasmo reversível demonstraram que COMBIVENT aerossol tem um efeito broncodilatador maior que os seus componentes em separado, sem a potencialização das reações adversas.
O brometo de ipratrópio é rapidamente absorvido após inalação oral. Estima-se que a biodisponibilidade sistêmica após inalação seja menor que 10% da dose. Após a administração intravenosa, a excreção renal do brometo de ipratrópio é de 46% em relação à dose administrada e a meia-vida da fase terminal de eliminação é de aproximadamente 1,6 horas. A meia-vida de eliminação da droga e dos metabólitos, determinada por marcação radioativa, é de 3,6 horas. O brometo de ipratrópio não atravessa a barreira hemato-encefálica.
O sulfato de salbutamol é absorvido rápida e completamente após a administração oral, tanto por via inalatória quanto por via gástrica. Os picos plasmáticos do salbutamol são obtidos dentro de 3 horas após a administração e o fármaco é eliminado sob forma inalterada, na urina, 24 horas após a administração. A meia-vida de eliminação do fármaco é de 4 horas. O salbutamol atravessa a barreira hemato-encefálica, atingindo concentrações correspondentes a 5% das concentrações plasmáticas.
Demonstrou-se que a co-nebulização do brometo de ipratrópio e do sulfato de salbutamol não potencializa a absorção sistêmica de qualquer desses componentes, sendo, portanto, o efeito aditivo observado com COMBIVENT devido ao seu efeito local no pulmão após a inalação.
A toxicidade aguda de COMBIVENT após administração de dose única inalada foi testada em ratos e cães. Não houve indicações de efeitos tóxicos sistêmicos até a maior dose tecnicamente testável: rato – 887/5397 mcg/kg de peso corporal (brometo de ipratrópio/salbutamol) e cão – 165/862 mcg/kg de peso corporal (brometo de ipratrópio/salbutamol). Os componentes foram bem tolerados localmente.
A DL50 aproximada após administração intravenosa foi calculada para as substâncias separadamente:
-entre 12 e 20 mg/kg de peso corporal para o brometo de ipratrópio , e
-entre 60 e 70 mg/kg de peso corporal para o salbutamol, dependendo da espécie testada (camundongo, rato, cão).
Foram feitos dois estudos de toxicidade inalatória por 13 semanas com a combinação de brometo de ipratrópio/salbutamol em ratos e cães, respectivamente. Nestes estudos foi provado que o coração é o órgão alvo.
No rato, as doses de 31,3/183,4 a 375,5/2188,4 mcg/kg de peso corporal/dia (brometo de ipratrópio/salbutamol), mostraram um aumento de peso do coração independente da dose embora sem quaisquer modificações histopatológicas detectáveis.
No cão, as doses de 32,3/197,6 a 129,2/790,4 mcg/kg de peso corporal/dia (brometo de ipratrópio/salbutamol), aumentaram discretamente a frequência cardíaca e, em dosagens maiores, detectaram-se alterações histopatológicas do tipo cicatrizes e/ou fibrose no músculo papilar do ventrículo esquerdo, acompanhadas, algumas vezes, de mineralização.
Nos estudos acima mencionados, as modificações observadas relacionam-se aos efeitos bem conhecidos dos beta-adrenérgicos como o salbutamol.
O perfil toxicológico do brometo de ipratrópio é também bem conhecido há muitos anos e caracteriza-se por efeitos anticolinérgicos típicos, como secura das membranas mucosas da cabeça, midríase, ceratoconjuntivite seca (olho ressecado) somente em cães, redução do tônus e inibição da motilidade do trato gastrintestinal (em ratos).
Estudos de toxicidade sobre a reprodução podem ser encontrados para os componentes individuais de COMBIVENT.
O salbutamol em altas doses causou fissura de palato em camundongos. Este fenômeno é bem conhecido e também ocorre depois da administração de outros compostos beta- adrenérgicos. Atualmente acredita-se que esse efeito seja causado por um aumento no nível de corticosterona materna, que pode ser considerado como resultante de um stress geral, não relevante para outras espécies.Adicionalmente, os achados pré-clínicos que aumentaram as suspeitas de que o salbutamol poderia ter propriedades teratogênicas já foram levados em consideração pela restrição do seu uso em mulheres. Além destas descobertas, os estudos realizados com brometo de ipratrópio e salbutamol revelaram somente efeitos marginais, se tanto, em embriões, fetos e filhotes, e estes somente a nível de toxicidade materna.
O brometo de ipratrópio e o salbutamol foram testados isoladamente em numerosos estudos in vivo e in vitro. Nenhuma das substâncias mostrou evidências de propriedades mutagênicas.
Também foram feitos vários estudos de carcinogenicidade in vivo para averiguar a existência de propriedades neoplásicas.
Depois da administração oral de salbutamol em camundongos (e não em ratos e cães), observou-se um aumento da incidência de leiomiomas do mesovário em doses 100 vezes maiores que a dose humana inalatória. O desenvolvimento de leiomiomas demonstrou ser evitável pela administração simultânea de beta-bloqueadores. Estes achados são espécie- específicos e sem relevância clínica, conseqüentemente não levando a qualquer restrição quanto ao uso clínico de salbutamol.
O brometo de ipratrópio não revelou potencial carginogênico quando testado por via oral em ratos e camundongos.
Não se encontrou evidência de efeito imuno-toxicológico causado por COMBIVENT ou pelos seus componentes ativos.
Características farmacológicas combivent
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