Propriedades Farmacodinâmicas:
Grupo farmacoterapêutico
Inibidores da ECA.
Mecanismo de ação
O perindopril é um inibidor da enzima que converte a angiotensina I em angiotensina II (Enzima Conversora de Angiotensina – ECA). A enzima de conversão, ou quinase, é uma exopeptidase que permite a conversão da angiotensina I no vasoconstritor angiotensina II, assim como causa a degradação do vasodilatador bradicinina em um heptapeptídeo inativo. A inibição da ECA resulta na redução da angiotensina II no plasma, que leva ao aumento da atividade da renina plasmática (pela inibição do feedback negativo de liberação da renina) e à redução da secreção de aldosterona. Uma vez que a ECA inativa a bradicinina, a inibição da ECA também resulta em um aumento da atividade dos sistemas calicreína- cinina circulantes e locais (e consequentemente também ativando o sistema prostaglandina). É possível que este mecanismo contribua para ação hipotensora dos inibidores da ECA e seja parcialmente responsável por alguns dos seus efeitos adversos (como por exemplo, a tosse).
O perindopril age por intermédio de seu metabólito ativo, o perindoprilato. Os outros metabólitos não demostraram nenhuma inibição da atividade da ECA in vitro.
Propriedades Farmacocinéticas:
Absorção
Após administração oral, a absorção do perindopril é rápida e o pico de concentração é atingido em 1 hora. A meia-vida plasmática do perindopril é de 1 hora.
Perindopril é uma pró-droga. Vinte e sete por cento (27%) da dose de perindopril administrado, chega a circulação sanguínea como perindoprilato, metabólito ativo. Além do perindoprilato ativo, o perindopril produz cinco metabólitos, todos inativos.
O pico de concentração plasmática do perindoprilato é atingido em 3 a 4 horas.
A ingestão de alimentos reduz a conversão em perindoprilato, consequentemente a sua biodisponibilidade, desse modo, o perindopril sal de terc-butilamina deve ser administrado por via oral, em dose única diária pela manhã, antes da refeição. Foi demonstrada uma relação linear entre a dose de perindopril e a sua exposição plasmática.
Distribuição
O volume de distribuição é aproximadamente de 0,2 l/Kg para o perindoprilato livre. A ligação do perindoprilato às proteínas plasmáticas é de 20%, principalmente à enzima conversora da angiotensina, mas é dependente da concentração.
Eliminação
Perindoprilato é eliminado na urina e a meia-vida terminal da fração livre é de aproximadamente 17 horas, resultando em estado de equilíbrio dentro de 4 dias.
População especial
A eliminação do perindoprilato é reduzida em pacientes idosos, e também nos pacientes com insuficiência cardíaca ou renal. O ajuste da dosagem na insuficiência renal é desejável dependendo do grau da insuficiência (clearance de creatinina).
O clearance de diálise do perindoprilato é de 70ml/min.
Os parâmetros cinéticos do perindopril são modificados em pacientes com cirrose: o clearance hepático do perindopril é reduzido à metade. No entanto, a quantidade de perindoprilato formado não é reduzida e por essa razão não há necessidade de se fazer um ajuste na dosagem (ver itens 5 e 8).
– Dados de segurança pré-clínicos:
Em estudos de toxicidade crônica oral (ratos e macacos), o órgão alvo foi o rim, com danos reversíveis. Em estudos in vitro e in vivo não foi observada mutagenicidade.
Os estudos toxicológicos sobre a reprodução (camundongos, ratos, coelhos e macacos) não demonstraram sinais de embriotoxicidade ou teratogenicidade. Contudo, os inibidores da ECA, enquanto classe, tem demonstrado provocar efeitos adversos no desenvolvimento fetal tardio, resultando em morte fetal e efeitos congênitos em roedores e coelhos: foram observadas lesões renais e um aumento na mortalidade peri e pós-natal. A fertilidade não foi prejudicada em ratos machos e fêmeas.
Não foi observada carcinogenicidade em estudos em longo prazo em camundongos e ratos.
Características farmacológicas coversyl
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