Características farmacológicas coversyl plus

Propriedades Farmacodinâmicas:
Associação fixa de um Inibidor da Enzima Conversora da Angiotensina com um Diurético do Segmento Cortical de Diluição.
COVERSYL PLUSTM é a associação do perindopril, sal de terc-butilamina, um inibidor da enzima de conversão da angiotensina com a indapamida, um diurético clorosulfamoilado. Suas propriedades farmacológicas são resultado das propriedades de cada um dos compostos considerados separadamente às quais se devem acrescentar aquelas devidas à ação sinérgica aditiva dos dois produtos associados.

Mecanismo da ação farmacológica:
Ligado ao COVERSYL PLUSTM
COVERSYL PLUSTM produz uma sinergia aditiva dos efeitos anti-hipertensivos dos dois componentes.

Ligado ao perindopril
O perindopril é um inibidor da enzima de conversão da angiotensina I (IECA) em angiotensina II, uma substância vasoconstritora que também estimula a secreção de aldosterona pelo córtex da supra-renal, e por outro lado, a degradação da bradicinina, uma substância vasodilatadora, em heptapeptídeos inativos.
Isto resulta em:
-uma diminuição da secreção de aldosterona;
-uma elevação da atividade renina plasmática, com a aldosterona não exercendo nenhum tipo de feedback negativo;
-uma redução das resistências periféricas totais com uma ação preferencial sobre as áreas muscular e renal, sem que esta redução seja acompanhada de retenção hidrossódica e nem de taquicardia reflexa, em tratamento crônico.
A ação anti-hipertensiva do perindopril se manifesta igualmente nos pacientes portadores de concentrações de renina baixas ou normais.
O perindopril age por intermédio de seu metabólito ativo, o perindoprilato. Os outros metabólitos são inativos. O perindopril reduz o trabalho cardíaco:
-por efeito vasodilatador venoso, possivelmente devido a uma modificação do metabolismo das prostaglandinas: redução da pré-carga;
-por diminuição das resistências periféricas totais: redução da pós-carga.
Estudos em pacientes com insuficiência cardíaca têm demonstrado:
-uma diminuição das pressões de enchimento ventriculares esquerdo e direito;
-uma diminuição da resistência vascular periférica total;
-um aumento do débito cardíaco e uma melhora do índice cardíaco;
-um aumento dos débitos sanguíneos regionais musculares.
As provas de esforço são igualmente melhoradas.

Ligado à indapamida
A indapamida é um derivado sulfamídico contendo um núcleo indólico, semelhante aos diuréticos tiazídicos sobre o plano farmacológico, que age inibindo a reabsorção do sódio ao nível do segmento cortical de diluição. Ela aumenta a excreção urinária de sódio e cloretos e, em menor escala, a excreção de potássio e magnésio, aumentando a diurese e exercendo uma ação anti-hipertensiva.

Características da atividade anti-hipertensiva
Ligadas ao COVERSYL PLUSTM
Nos pacientes hipertensos, independente da idade, COVERSYL PLUSTM exerce um efeito anti-hipertensivo dose- dependente sobre as pressões arteriais diastólica e sistólica, tanto no paciente em repouso quanto no paciente em atividade física. Este efeito anti-hipertensivo dura 24 horas.
A redução na pressão arterial é obtida em menos de 1 mês sem desenvolvimento de taquifilaxia; a interrupção do tratamento não causa efeito rebote. Durante estudos clínicos, a administração concomitante de perindopril e indapamida resultou em efeitos anti-hipertensivos de natureza sinérgica em relação à administração de cada produto isoladamente.
PICXEL, um estudo multicêntrico, randomizado, duplo cego, avaliado versus enalapril, via ecocardiograma, demonstrou os efeitos da combinação perindopril/indapamida em monoterapia na hipertrofia do ventricular esquerda (HVE).
No estudo PICXEL, pacientes hipertensos com HVE (definido pelo índice de massa ventricular esquerda (IMVE) >120 g/m2 em homens e >100 g/m2 em mulheres) foram randomizados em 2 grupos durante um ano de tratamento: perindopril 2mg/ indapamida 0,625mg ou enalapril 10mg, em uma administração diária. A dose pôde ser ajustada de acordo com o controle da pressão sanguínea até perindopril 8mg/ indapamida 2,5mg ou enalapril 40mg em uma administração diária. Somente 34% dos pacientes foram tratados com perindopril 2mg/ indapamida 0,625mg (versus 20% com enalapril 10mg). No final do tratamento, IMVE foi significativamente reduzido no grupo perindopril/indapamida (-10,1 g/m2) do que no grupo enalapril (-1,1 g/m2) na população total dos pacientes randomizados. A diferença na variação de IMVE entre os dois grupos foi de -8,3 g/m2 (CI 95% (-11,5, -5,0), p<0,0001).Um efeito mais expressivo no IMVE foi atingido com doses de perindopril/indapamida do que com os dados alcançados para PRETERAX® e BIPRETERAX®.
Considerando a pressão sanguínea, a média estimada de diferenças entre os dois grupos em população randomizada foi de respectivamente -5,8 mmHg (CI 95% (-7,9, -3,7), p<0,0001) para pressão sanguínea sistólica e -2,3 mmHg (CI 95% (- 3,6, -0,9), p=0,0004) para pressão sanguínea diastólica, em favor do grupo perindopril/indapamida.

Ligadas ao perindopril
O perindopril é ativo em todos os estágios da hipertensão arterial: leve, moderada ou grave. A redução nas pressões arteriais sistólica e diastólica é observada tanto no paciente em repouso quanto no paciente em atividade física.
A atividade anti-hipertensiva é máxima entre a 4a e a 6a hora após a administração de uma dose única e é mantida por no mínimo 24 horas.
Há um elevado nível de inibição residual da enzima conversora de angiotensina após 24 horas, aproximadamente 80%. Nos pacientes que respondem ao tratamento, a normalização da pressão arterial é alcançada após 1 mês de tratamento e é mantida sem desenvolvimento de tolerância.
A interrupção do tratamento não causa hipertensão de rebote.
O perindopril possui propriedades vasodilatadoras, restaura a elasticidade das artérias de grande calibre, corrige as alterações histomorfométricas do sistema arterial e reduz a hipertrofia do ventrículo esquerdo.
Quando necessária, a combinação de um inibidor da ECA com um diurético tiazídico resulta em uma sinergia de tipo aditiva. Esta associação também pode diminuir o risco de hipocalemia relacionada à administração do diurético isoladamente.

Ligadas à indapamida
A indapamida, em monoterapia, possui um efeito anti-hipertensivo que se prolonga por 24 horas em doses onde suas propriedades diuréticas são mínimas.
Sua atividade anti-hipertensiva é demonstrada por uma melhoria do tônus arterial e uma diminuição das resistências periféricas totais e arteriolares. A indapamida reduz a hipertrofia do ventrículo esquerdo.
Existe um platô para o efeito anti-hipertensivo dos diuréticos tiazídicos em uma determinada dose. A partir deste platô, quando a dose do diurético tiazídico é aumentada, o efeito anti-hipertensivo permanece estável, enquanto que os efeitos adversos continuam a aumentar. Se o tratamento não for eficaz, a dose não deve ser aumentada.
Por outro lado, foi demonstrado a curto, médio e longo prazo no paciente hipertenso, que a indapamida:
-não altera o metabolismo lipídico: triglicerídeos, LDL-colesterol e HDL-colesterol;
-não altera o metabolismo glicídico, mesmo no paciente diabético hipertenso.
Dados de estudos clínicos do duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA):
Dois grandes estudos randomizados controlados (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) examinaram o uso da combinação de um inibidor da ECA com um bloqueador do receptor de angiotensina II.
ONTARGET foi um estudo realizado em pacientes com histórico de doença cardiovascular ou cerebrovascular, ou diabetes mellitus tipo 2 acompanhadas de evidência de lesão de órgãos-algo. VA Nephron-D foi um estudo em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e nefropatia diabética.
Estes estudos não demonstraram qualquer efeito benéfico significativo na função renal e/ou resultados cardiovasculares e mortalidade, enquanto foi observado um aumento do risco de hipercalemia, lesão renal aguda e/ou hipotensão, em comparação com a monoterapia.
Dadas as suas propriedades farmacodinâmicas semelhantes, estes resultados também são relevantes para outros inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores de angiotensina II.
Inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores da angiotensina II não devem, portanto, serem utilizados concomitantemente em pacientes com nefropatia diabética.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) foi um estudo destinado a testar o benefício da adição de alisquireno a uma terapia padrão de um inibidor da ECA ou um bloqueador do receptor da angiotensina II em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e doença crônica renal, doença cardiovascular, ou ambos. O estudo foi interrompido precocemente devido a um risco aumentado de eventos adversos. Morte cardiovascular e acidente vascular cerebral foram numericamente mais frequentes no grupo de alisquireno do que no grupo placedo e os eventos adversos e os eventos adversos de interesse sérios (hipercalemia, hipotensão e disfunção renal) foram notificados mais frequentemente no grupo de alisquireno do que no grupo placebo.

Propriedades farmacocinéticas:
Ligadas ao COVERSYL PLUSTM
A administração conjunta de perindopril e indapamida não modifica seus parâmetros farmacocinéticos em relação às suas tomadas isoladas.
Ligadas ao perindopril
O perindopril é rapidamente absorvido por via oral e o pico de concentração é atingido em 1 hora. O tempo de meia-vida do perindopril é de 1 hora.
Perindopril é um pró-fármaco. Apenas 27% do perindopril administrado alcança a circulação sanguínea como o metabólito ativo, perindropilato. Além do perindoprilato, o perindopril dá origem a outros cinco metabólitos, todos inativos. O pico da concentração plasmática do perindoprilato é atingido em 3 a 4 horas.
A ingestão de alimentos diminui a transformação em perindoprilato, e consequentemente sua biodisponibilidade, por isso o perindopril terc-butilamina deve ser administrado por via oral, em dose diária única pela manhã antes do café da manhã. Uma relação linear entre a dose de perindopril administrada e sua exposição no plasma vem sendo demostradas.
O volume de distribuição é de aproximadamente 0,2 l/Kg da forma livre de perindoprilato. A ligação do perindoprilato às proteínas plasmáticas é de 20%, principalmente à ECA, mas é concentração-dependente.
Após a administração repetida de perindopril em tomada única diária, o estado de equilíbrio é atingido após 4 dias em média.
O perindoprilato é eliminado pela via urinária e a meia-vida terminal da fração não-ligada é de cerca de 17 horas.
A eliminação de perindoprilato é retardada em idosos, e também em pacientes nos portadores de insuficiência cardíaca ou renal. O ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal é aconselhável dependendo do grau de prejuízo para o paciente (clearance de creatinina).
O clearance de diálise do perindopril é de 70 mL/min.
No paciente cirrótico, a cinética do perindopril é modificada: o clearance hepático do perindopril é reduzido à metade. No entanto, a quantidade de perindoprilato formado não é reduzida e por essa razão não há necessidade de se fazer um ajuste na posologia.

Ligadas à indapamida
A indapamida é rápida e totalmente absorvida no trato digestivo.
O pico plasmático máximo é atingido no homem em torno da 1a hora após a administração oral do produto. A ligação às proteínas plasmáticas é de 79%.
A meia-vida de eliminação está compreendida entre 14 e 24 horas (em média 18 horas). As administrações repetidas não provocam acúmulo. A eliminação é essencialmente urinária (70% da dose) e fecal (22% da dose) sob a forma de metabólitos inativos.

Os parâmetros farmacocinéticos não se modificam no paciente com insuficiência renal.

Dados de segurança pré-clínicos
COVERSYL PLUS TM possui uma toxicidade ligeiramente mais elevada que seus componentes isolados. Em ratos, não foi demonstrada uma potencialização das manifestações renais. Entretanto, a associação demonstrou uma toxicidade gastro-intestinal em cães e efeitos maternotóxicos aumentados em ratos (quando comparado ao perindopril). Contudo, esses efeitos adversos ocorrem ao nível de doses muito superiores àquelas que são utilizadas na terapêutica.
Estudos pré-clínicos realizados separadamente com perindopril e indapamida não demonstraram nenhum potencial genotóxico, carcinogênico e nem teratogênico.