Características farmacológicas detrusitol la

DETRUSITOL LA com posologia, indicações, efeitos colaterais, interações e outras informações. Todas as informações contidas na bula de DETRUSITOL LA têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes com DETRUSITOL LA devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.



Propriedades Farmacodinâmicas
A tolterodina é um antagonista competitivo específico dos receptores muscarínicos que apresenta maior seletividade in vivo pela bexiga urinária do que pelas glândulas salivares. Um dos metabólitos da tolterodina (derivado 5-hidroximetil) apresenta perfil farmacológico semelhante ao do fármaco inalterado. Nos metabolizadores rápidos, esse metabólito contribui significativamente para a ação terapêutica do fármaco (vide item 3. Características Farmacológicas).
O efeito do tratamento pode ser esperado dentro de 4 semanas.

Propriedades Farmacocinéticas
As cápsulas de liberação prolongada de tolterodina possuem uma absorção mais lenta do que comprimidos de liberação imediata de tolterodina. Como resultado, a concentração sérica máxima foi observada 4 horas (2-6) após a administração das cápsulas. A meia-vida aparente da tolterodina em cápsulas é cerca de 6 horas em metabolizadores rápidos e cerca de 10 horas em metabolizadores lentos (sem CYP2D6). Concentrações do estado de equilíbrio são alcançadas dentro de 4 dias após a administração das cápsulas. Não há efeito dos alimentos na biodisponibilidade das cápsulas.

Absorção: Após a administração oral, a tolterodina sofre metabolismo de primeira passagem catalisado pela CYP2D6 no fígado, resultando na formação do derivado 5-hidroximetil, um metabólito importante farmacologicamente equipotente. A biodisponibilidade absoluta da tolterodina é de 17% em metabolizadores extensos, maioria dos pacientes, e de 65% em metabolizadores fracos (sem CYP2D6).

Distribuição: A tolterodina e seu metabólito 5-hidroximetil ligam-se principalmente à alfa-1-ácido glicoproteína. As frações livres são de 3,7% e 36%, respectivamente. O volume de distribuição da tolterodina é de 113 L.

Metabolismo: A tolterodina é amplamente metabolizada pelo fígado após administração oral. A principal via metabólica é mediada pela enzima polimórfica CYP2D6 e leva a formação do metabólito 5-hidroximetil. Um metabolismo adicional resulta na formação do ácido 5-carboxílico e dos metabólitos N-desalquilados do ácido 5- carboxílico, os quais respondem por 51% e 29% dos metabólitos recuperados na urina, respectivamente. Um subgrupo (cerca de 7%) da população não apresenta atividade da CYP2D6. A via identificada do metabolismo para estes indivíduos (metabolizadores fracos) é a desalquilação via CYP3A4 à tolterodina N-desalquilada, a qual não contribui para o efeito clínico. O restante da população é denominado como metabolizadores extensos. O clearance sistêmico da tolterodina em metabolizadores extensos é de cerca de 30 L/h. Nos metabolizadores fracos, o clearance reduzido resulta em concentrações séricas de tolterodina significativamente mais altas (cerca de 7 vezes) e são observadas concentrações desprezíveis do metabólito 5-hidroximetil.
O metabólito 5-hidroximetil é farmacologicamente ativo e equipotente à tolterodina. Devido a diferenças nas características de ligação proteica da tolterodina e do metabólito 5-hidroximetil, a exposição (AUC) da tolterodina livre em metabolizadores fracos é semelhante à exposição combinada de tolterodina livre e do metabólito 5-hidroximetil em pacientes com atividade da CYP2D6 que receberam o mesmo esquema posológico. A segurança, a tolerabilidade e a resposta clínica são semelhantes independentemente do fenótipo.

Excreção: A excreção da radioatividade após administração de [14C]-tolterodina é de aproximadamente 77% na urina e de 17% nas fezes. Menos de 1% da dose é recuperada como fármaco inalterado e cerca de 4%, como metabólito 5-hidroximetil. O metabólito carboxilado e o desalquilado correspondente, respondem por aproximadamente 51% e 29% da recuperação urinária, respectivamente.
A farmacocinética é linear no intervalo posológico terapêutico.

Grupos Específicos de Pacientes
Insuficiência Hepática: Observa-se uma exposição 2 vezes maior de tolterodina livre e do metabólito 5- hidroximetil em portadores de cirrose hepática (vide item 8. Posologia e Modo de Usar e item 5. Advertências e Precauções).

Insuficiência Renal: A exposição média de tolterodina livre e de seu metabólito 5-hidroximetil é duplicada em pacientes com insuficiência renal grave (clearance de inulina GFR ≤ 30 mL/min). Os níveis plasmáticos dos outros metabólitos foram acentuadamente aumentados (até 12 vezes) nestes pacientes. A relevância clínica do aumento da exposição destes metabólitos é desconhecida. Não existem dados sobre insuficiência renal leve a moderada (vide item 8. Posologia – Uso em Insuficiência Renal e item 5. Advertências e Precauções).

Dados de Segurança Pré-Clínicos
Os estudos realizados não demonstraram efeitos clinicamente significantes no que diz respeito à toxicidade, genotoxicidade e carcinogenicidade, exceto no que se relaciona à ação farmacológica da tolterodina.
Os estudos de reprodução foram realizados em camundongos e coelhos.
Em camundongos, não houve efeito da tolterodina sobre a fertilidade ou função reprodutiva. A tolterodina produziu morte e malformações embrionárias em exposições plasmáticas (Cmáx ou AUC) 20 ou 7 vezes mais altas do que as observadas em humanos tratados.
Não foi observado efeito de malformação em coelhos, embora os estudos tenham sido conduzidos em exposições plasmáticas 20 ou 3 vezes mais altas (Cmáx ou AUC) que as esperadas em humanos tratados.
Redução do peso fetal, embrioletalidade e aumento da incidência de malformações fetais foram observados em camundongos fêmeas prenhas tratadas com altas doses de tolterodina.
A tolterodina, bem como seus metabólitos ativos humanos prolonga a duração do potencial de ação (90% de repolarização) em fibras de Purkinje caninas (23 – 123 vezes os níveis terapêuticos) e bloqueiam a corrente de K+ em canais hERG (ether-a-go-go-related gene) de genes humanos clonados (0,8 – 14,7 vezes os níveis terapêuticos). Em cães, foi observado prolongamento do intervalo QT após a aplicação da tolterodina e de seus metabólitos humanos (5,1 – 62,7 vezes os níveis terapêuticos).