Características farmacológicas dormire

FARMACOLOGIA CLÍNICA
O midazolam é um benzodiazepínico de curta ação, depressor do sistema nervoso central (SNC).
Farmacodinâmica
As propriedades farmacodinâmicas do midazolam e seus metabólitos, que são similares àquelas de outros benzodiazepínicos, incluem atividades sedativa, ansiolítica, amnésica e hipnótica.
Os efeitos farmacológicos dos benzoadiazepínicos parecem resultar das interações reversíveis com o receptor benzodiazepínico ácido g-aminobutírico (GABA) no sistema nervoso central, o neurotransmissor mais importante na inibição no sistema nervoso central. O flumazenil, um receptor antagonista dos benzodiazepínicos, reverte prontamente a ação do midazolam.
Estudos publicados em pacientes pediátricos, demonstram claramente que o midazolam oral promove sedação segura e eficaz e ansiólise, antes dos procedimentos cirúrgicos que necessitam de anestesia, assim como antes de outros procedimentos que precisam de sedação, mas não requerem anestesia.
Em crianças (de 6 meses a < 16 anos) a dose efetiva mais comumente relatada é de 0,25 a 1,0 mg/kg. A dose eficaz individual mais comumente relatada é de 0,5 mg/kg.
O tempo para o início da ação é geralmente de 10 a 20 minutos.
Os efeitos do midazolam no sistema nervoso central são dependentes da dose administrada, da via de administração e da presença ou ausência de outros medicamentos.
Após a pré-medicação com midazolam oral, foi estabelecido o tempo de recuperação de pacientes pediátricos usando-se várias medidas como: tempo para abertura dos olhos, tempo para extubação, tempo na sala de recuperação, tempo para alta hospitalar. A maioria dos ensaios placebo- controlados (total de 8) mostraram pouco efeito do midazolam oral no tempo de recuperação de anestesia geral; contudo, o número de estudos placebo controlados (total de 5), demonstraram algum aumento no tempo de recuperação após a pré-medicação com midazolam oral. A recuperação prolongada pode estar relacionada com a duração do procedimento cirúrgico e/ou com o uso de outros medicamentos com propriedades depressoras do sistema nervoso central.
A diminuição parcial ou completa do despertar após o uso de midazolam oral, tem sido demonstrada em vários estudos. A amnésia após o procedimento cirúrgico foi maior quando o midazolam oral foi usado como pré-medicação, do que com o placebo, sendo este fenômeno geralmente considerado um benefício. Em um estudo, 69% dos pacientes que usaram midazolam, não se lembraram da colocação da máscara, contra 6% dos pacientes do grupo placebo.

Foram relatados em <1% dos pacientes pediátricos, episódios de dessaturação de oxigênio, depressão respiratória, apnéia e obstrução das vias aéreas após pré-medicação com midazolam solução oral (por exemplo: sedação antes da indução de anestesia). O potencial para tais reações adversas é muito aumentado quando o midazolam oral é combinado com outros agentes depressores do sistema nervoso central e em pacientes com alterações das vias respiratórias, com doença congênita cianótica, ou pacientes com sépsis ou doença pulmonar grave (Ver Advertências).
O uso concomitante de barbitúricos ou outros depressores do sistema nervoso central pode aumentar o risco de hipoventilação, obstrução das vias aéreas, dessaturação ou apnéia, e pode contribuir para que o efeito da droga seja mais profundo e/ou prolongado.
Em um estudo, com os pacientes pediátricos que sofreriam cirurgia reparadora de defeitos cardíacos congênitos, os regimes de pré-medicação (dose oral de midazolam 0,75 mg /kg ou morfina intramuscular mais escopolamina), aumentaram o dióxido de carbono transcutâneo (Pt CO2), diminuíram SpO2 (medida pela oximetria de pulso) e diminuíram a frequência respiratória, principalmente em pacientes com hipertensão pulmonar. Isto sugere que a hipercarbia e hipoxia, após a pré-medicação, pode colocar em risco as crianças com doença cardíaca congênita e hipertensão pulmonar. Em um estudo com população adulta acima de 65 anos, a administração de 7,5 mg de midazolam oral como pré-indução, resultou em 60% de incidência de hipoxemia (paO2 <90% por cerca 30 segundos) às vezes durante o procedimento cirúrgico, contra 15% do grupo de não pré-medicados.
Farmacocinética
Absorção:
O Midazolam após administração oral é rapidamente absorvido e está sujeito a substancial metabolismo de primeira passagem intestinal e hepático.
A farmacocinética do midazolam e seu principal metabólito, alfa-hidroximidazolam, e a biodisponibilidade absoluta de midazolam solução oral foi estudada em pacientes pediátricos de diferentes idades (6 meses a < 16 anos de idade) com doses na faixa de 0,25 a 1,0 mg/kg.
Os parâmetros farmacocinéticos destes estudos estão apresentados na tabela 1. O valor médio Tmax através de grupos de doses (0,25; 0,5 e 1,0 mg/kg) variou de 0,17 a 2,65 horas. A farmacocinética do midazolam foi linearmente exibida entre doses orais de 0,25 a 1,0 mg/kg (até a dose máxima de 40 mg) através de grupos de idade de 6 meses a < 16 anos. A linearidade também foi demonstrada através de doses dentro do grupo de idade de 2 anos a < 12 anos, possuindo 18 pacientes em cada uma das 3 doses. A biodisponibilidade absoluta com o midazolam solução oral em pacientes pediátricos é cerca de 36%, que não é afetada pelo peso ou idade. A relação da ASC0-¥ entre o alfa-hidroximidazolam e o midazolam para a dose oral em pacientes pediátricos, é maior do que para a dose intravenosa (0,38 a 0,75 versus 0,21 a 0,39 através de grupos de idade de 6 meses a < 16 anos), e a proporção ASC0-¥ de alfa-hidroximidazolam da dose oral de midazolam em pacientes pediátricos é maior do que em adultos (0,38 a 0,75 versus 0,40 a 0,56).
O efeito de alimentos não foi testado usando-se o Dormire solução oral.
Após administração oral de um comprimido de 15 mg de midazolam com alimentos para adultos, a absorção e a disponibilidade do midazolam não foram afetados. Em pacientes pediátricos é geralmente contra-indicado alimentar-se antes do procedimento de sedação. Tabela 1 – Farmacocinética do Midazolam Após Administração de Dose Única de Midazolam solução oral
N.º de Indivíduos/idade Dose
mg/kg Tmax
hora Cmax
ng/ml T½
hora ASC0-
ng. h/ml
6 meses a < 2 anos de idade
1 0,25 0,17 28,0 5,82 67,6
1 0,50 0,35 66,0 2,22 152
1 1,00 0,17 61,2 2,97 224
2 a < 12 anos de idade
18 0,25 0,72 ± 0,44 63,0 ± 30,0 3,16 ± 1,50 138 ± 89,5
18 0,50 0,95 ± 0,53 126 ± 75,8 2,71 ± 1,09 306 ± 196
18 1,00 0,88 ± 0,99 201 ± 101 2,37 ± 0,96 743 ± 642
12 a < 16 anos de idade
4 0,25 2,09 ± 1,35 29,1 ± 8,2 6,83 ± 3,84 155 ± 84,6
4 0,50 2,65 ± 1,58 118 ± 81,2 4,35 ± 3,31 821 ± 568
2 1,00 0,55 ± 0,28 191 ± 47,4 2,51 ± 0,18 566 ± 15,7
Distribuição:
A extensa ligação protéica plasmática do midazolam é moderadamente alta e independente da concentração.

Em pacientes adultos e pediátricos acima de 1 ano, a ligação protéica plasmática do midazolam é aproximadamente 97%, principalmente à albumina. Em voluntários sadios, o alfa-hidroximidazolam liga-se numa extensão de 89%. Em pacientes pediátricos (6 meses a < 16 anos) recebendo 0,15 mg/kg de midazolam intravenosamente, o volume médio de distribuição, no estado de equilíbrio, variou de 1,24 a 2,02 L/kg
Metabolismo:
O Midazolam é metabolizado primariamente no fígado e intestino pelo citocromo humano P450 IIIA4 (CYP3A4) para seu metabólito farmacologicamente ativo alfa-hidroximidazolam seguido da glicuronidação do metabólito alfa-hidroxila que está presente no plasma humano nas formas conjugada e não conjugada. O glicuronídeo alfa-hidroximidazolam é então excretado pela urina. Em estudos com voluntários adultos foram administrados midazolam intravenoso (0,1 mg/kg) e alfa-hidroximidazolam (0,15 mg/kg), os valores do parâmetro farmacodinâmico do efeito máximo (Emax) e concentração responsável pela metade do efeito máximo (EC50) foram semelhantes para ambos os compostos. Os efeitos estudados foram tempo de reação e erros nos testes marcados. Os resultados indicam que o alfa-hidroximidazolam é equipotente e igualmente eficaz em relação ao midazolam inalterado na concentração plasmática total. Após administração oral ou intravenosa, 63% a 80% do midazolam é recuperado na urina como glicuronídeo alfa-hidroximidazolam. Não são detectáveis quantidades significativas de midazolam ou de seus metabólitos na urina antes da desconjugação de beta-glicuronidase e sulfatase, indicando que o metabólitos urinários são excretados principalmente como conjugados.
O midazolam é também metabolizado em outros dois metabólitos menores, metabólito 4-hidroxi (cerca de 3% da dose) e metabólito 1,4-diidroxi (cerca de 1% da dose) que são excretados na urina em pequenas quantidades, como conjugados.
Eliminação:
A meia-vida média de eliminação do midazolam variou de 2,2 a 6,8 horas após doses orais únicas de (0,25; 0,5 e 1,0 mg/kg de midazolam solução oral).
Resultados semelhantes (de 2,9 a 4,5 horas) para meia-vida média de eliminação, foram observados após administração intravenosa de 0,15 mg/kg de midazolam em pacientes pediátricos (6 meses a < 16 anos de idade). Neste mesmo grupo de pacientes o "clearance" médio total variou de 9,3 a 11,0 ml/minuto/kg.

Relações Farmacocinética/ Farmacodinâmica:
A relação entre a concentração plasmática, sedação e o efeito ansiolítico do midazolam oral (doses orais única de 0,25; 0,5 ou 1,0 mg/kg ) foi investigada em pacientes pediátricos em 3 grupos de idade (6 meses a < 2 anos, 2 a < 12 anos e 12 a <16 anos de idade). Neste estudo os resultados de sedação dos pacientes foram registrados antes da administração e em intervalos de 10 minutos até 30 minutos após a dose oral e até que a sedação satisfatória (sonolento ou adormecido, mas responsivo a leve estímulo ou adormecido e não responsivo a estímulos leves) fosse alcançada. Os resultados ansiolíticos foram medidos no momento em que o paciente foi separado de seus pais e na indução pela máscara. Os resultados das análises mostraram que a concentração plasmática média do midazolam assim como a média do midazolam mais alfa-hidroximidazolam para os pacientes com resultado de sedação de 4 (adormecido, mas responsivo a estímulo leve) é significativamente diferente das concentrações médias para aqueles pacientes com resultado de sedação de 3 (sonolento), que é significativamente diferente das concentrações médias para pacientes com resultado de sedação 2 (acordado/calmo).
A análise estatística indica que quanto maior a concentração de midazolam ou midazolam mais alfa-hidroximidazolam, maior será o resultado de sedação máxima para os pacientes pediátricos.
Não foi observada tal tendência entre os efeitos ansiolíticos e a concentração média de midazolam ou a concentração de midazolam mais alfa-hidroximidazolam; contudo, o efeito ansiolítico é a medida substitutiva mais variável da resposta clínica.
Populações Especiais:
Pacientes com insuficiência renal:
Embora a farmacocinética do midazolam administrado intravenosamente em pacientes adultos com insuficiência renal crônica difira daqueles com a função renal normal, não há alteração na distribuição, eliminação ou “clearance” do fármaco não ligado nos pacientes com insuficiência renal. Contudo, os efeitos da insuficiência renal no metabólito alfa-hidroximidazolam ativo são desconhecidos.
Disfunção hepática:
A farmacocinética do midazolam é alterada pela doença hepática crônica. Após administração oral de 15 mg de midazolam, o Cmax e os valores de biodisponibilidade foram 43% e 100% mais altos, respectivamente nos pacientes adultos com cirrose hepática, do que em adultos com a função do fígado normal. Nos mesmos pacientes com cirrose hepática, após administração intravenosa de 7,5 mg de midazolam, o “clearance” do midazolam foi reduzido em cerca de 40% e a meia-vida de eliminação foi aumentada para cerca de 90%, comparando-se indivíduos com função hepática normal. O midazolam deverá ser titulado para o efeito desejado em pacientes com doença hepática crônica.
Insuficiência cardíaca congestiva:
Após administração oral de 7,5 mg de midazolam, o valor da meia-vida de eliminação foi 43% mais alto em pacientes adultos com insuficiência cardíaca congestiva, do que em indivíduos controle.
Recém -Nascidos:
O Dormire solução oral não foi estudado em pacientes pediátricos com menos de 6 meses.
Interações Fármaco-Fármaco:
Ver Precauções: Interações Medicamentosas.
INIBIDORES DE ISOENZIMAS CYP3A4:
A tabela 2 resume as alterações na Cmax e ASC do midazolam quando fármacos conhecidos como inibidores do CYP3A4 foram administrados concomitantemente com midazolam oral em indivíduos adultos.
Tabela 2
Fármacos Interativos Doses adulto Estudadas % aumentada no Cmax de Midazolam Oral % aumentada na ASC de Midazolam Oral
Eritromicina 500 mg, 3 vezes ao dia 170 – 171 281 – 341
Cimetidina 800 – 1200 mg, até 4 vezes ao dia em doses divididas 6 – 138 10 – 102
Diltiazem 60 mg, 3 vezes ao dia 105 275
Fluconazol 200 mg, 4 vezes ao dia 150 250
Sucos de frutas cítricas 200 ml 56 52
Itraconazol 100 – 200 mg, 4 vezes ao dia 80 -240 240 – 980
Cetoconazol 400 mg, 4 vezes ao dia 309 1490
Ranitidina 150 mg, 2 ou 3 vezes ao dia;
300 mg, 4 vezes ao dia 15 – 67 9 – 66
Roxitromicina 300 mg, 4 vezes ao dia 37 47
Verapamil 80 mg, 3 vezes ao dia 97 192
Para outros fármacos conhecidamente inibidores de CYP3A4 são esperados efeitos similares nestes parâmetros farmacocinéticos do midazolam.

INDUTORES DE ISOENZIMAS CYP3A4:
A tabela 3 resume as alterações no Cmax e ASC do midazolam quando fármacos indutores do CYP3A4 foram administrados concomitantemente com midazolam oral em indivíduos adultos. O significado clínico destas mudanças não é claro.
Tabela 3
Fármacos Interativos Doses adulto Estudadas % diminuída no Cmax
de Midazolam Oral % diminuída na ASC
de Midazolam Oral
Carbamazepina Dose Terapêutica 93 94
Fenitoína Dose Terapêutica 93 94
Rifampicina 600 mg/dia 94 96
Embora não testados, o fenobarbital, a rifabutina e outros fármacos indutores dos efeitos do CYP3A4 podem ter efeitos similares nestes parâmetros farmacocinéticos do midazolam.
Os fármacos que não afetam a farmacocinética do midazolam estão apresentados na tabela 4.
Tabela 4
Fármacos Interativos Doses adulto Estudadas
Azitromicina 500 mg/dia
Magnésio Não Disponível
Nitrendipina 20 mg
Terbinafina 200 mg/dia
Ensaios clínicos:
Variações de Dose, Estudos de Segurança e Eficácia com midazolam solução oral em Pacientes Pediátricos:
A eficácia do midazolam solução oral como pré-medicação para sedar e acalmar os pacientes pediátricos antes da indução da anestesia geral foi comparada entre 3 diferentes doses em um estudo aleatório, duplo-cego, com os grupos estudados em paralelo: Os pacientes com o estado físico ASA I, II e III foram dispostos em grupos de idade de 1 a 3 (6 meses a < 2 anos, 2 a < 6 anos e 6 a < 16 anos), e dentro de cada grupo de idade dispostos ao acaso para grupos de dosagem de 1 a 3 (0,25; 0,5 e 1,0 mg/kg até a dose máxima de 20 mg). Mais que 90% dos pacientes tratados conseguiram sedação satisfatória e efeito ansiolítico no mínimo em um ponto de tempo dentro dos 30 minutos seguintes ao tratamento. Similarmente altas proporções de pacientes exibiram facilidade satisfatória de separação dos pais ou acompanhante e cooperaram no momento da indução para com óxido nitroso e halotano por máscara. O tempo inicial de sedação satisfatório ou efeito ansiolítico ocorreu em 10 minutos após tratamento em mais que 70% dos pacientes que iniciaram com uma taxa inicial insatisfatória.
Onde as comparações dos pares (grupos de 0,25mg/kg contra 0,5 mg/kg) e (grupos de 0,5 mg/kg contra 1,0 mg/kg ) em relação à sedação satisfatória não forneceram valores significativos de p (p = 0,08 em ambos os casos ), a análise comparativa da resposta clínica entre as doses altas e baixas demonstraram que uma proporção maior de pacientes no grupos da dose 1,0 mg/kg exibiu sedação e efeito ansiolítico satisfatórios quando comparado aos grupos de 0,25 mg/kg (p < 0,05).