Características farmacológicas dostinex

Propriedades Farmacodinâmicas
A cabergolina, substância ativa de Dostinex® (cabergolina), é um derivado dopaminérgico do ergot, que apresenta uma potente e prolongada atividade redutora de prolactina (PRL). Ela atua por estimulação direta dos receptores dopaminérgicos D2 da hipófise lactotrófica, inibindo assim a secreção de PRL. Em ratos, o composto diminui a secreção de PRL em doses orais de 3 a 25 mcg/kg, e in vitro na concentração de 45 pg/mL. Além disso, a cabergolina exerce um efeito dopaminérgico central, via estimulação de receptor D2, em doses orais mais altas que as eficazes na redução dos níveis séricos de PRL. O efeito redutor de PRL de longa duração de Dostinex® é provavelmente devido à sua longa persistência no órgão alvo, conforme sugerido pela eliminação lenta da radioatividade total da hipófise após uma dose única oral em ratos (t1/2 de aproximadamente 60 horas). Os efeitos farmacodinâmicos da cabergolina foram estudados em voluntários saudáveis, mulheres puérperas e pacientes hiperprolactinêmicos. Após administração oral única de cabergolina (0,3 a 1,5 mg), uma redução significativa nos níveis séricos de PRL foi observada em cada uma das populações estudadas. O efeito é imediato (dentro de 3 horas após a administração) e persistente (até 7 a 28 dias em voluntários saudáveis e pacientes hiperprolactinêmicos, e até 14 a 21 dias em mulheres puérperas). O efeito redutor de PRL é relacionado à dose quanto ao grau do efeito e à duração da ação. Em relação aos efeitos endócrinos da cabergolina não relacionados ao efeito antiprolactinêmico, os dados disponíveis em humanos confirmam os dados experimentais em animais, indicando que a substância possui uma ação muito seletiva, sem nenhum efeito na secreção basal de outros hormônios hipofisários ou do cortisol. As ações farmacodinâmicas da cabergolina não correlacionadas ao efeito terapêutico relacionam-se apenas à redução da pressão sanguínea. O efeito hipotensivo máximo de uma dose única de cabergolina ocorre geralmente durante as primeiras 6 horas após a ingestão do medicamento e é dose-dependente quanto à redução máxima e à freqüência.
Propriedades Farmacocinéticas
A farmacocinética e o perfil metabólico da cabergolina foram estudados em voluntários saudáveis de ambos os sexos e em pacientes do sexo feminino hiperprolactinêmicas. Após administração oral do composto marcado, a radioatividade foi rapidamente absorvida do trato gastrintestinal, sendo que o pico de radioatividade no plasma ocorreu entre 0,5 e 4 horas. Dez dias após a administração, cerca de 18% e 72% da dose radioativa foi recuperada na urina e nas fezes, respectivamente. Dois a três por cento da dose foram excretadas na urina como fármaco inalterado. O principal metabólito identificado na urina foi a 6-alil-8β-carboxi-ergolina, que representou 4-6% da dose. Outros três metabólitos também foram identificados e, juntos, corresponderam a menos de 3% da dose. Os metabólitos são muito menos potentes que a cabergolina na inibição da secreção de prolactina in vitro. A biotransformação da cabergolina também foi estudada no plasma de homens saudáveis tratados com [14C]-cabergolina: biotransformação rápida e extensa da cabergolina foi encontrada. A baixa excreção urinária da cabergolina inalterada foi confirmada também em estudos com o produto não radioativo. A meia-vida de eliminação da cabergolina, estimada através das dos06 5 11/03/09 taxas de excreção urinária, é longa (63 a 68 horas em voluntários saudáveis – usando radioimunoensaio, e 79 a 115 horas em pacientes hiperprolactinêmicos – usando método HPLC). Baseando-se na meia-vida de eliminação, as condições do estado de equilíbrio (steady state) devem ser alcançadas após 4 semanas, como confirmado pela média dos picos dos níveis séricos de cabergolina, obtidos após uma dose única (37 ± 8 pg/mL) e após regime de dose múltipla de 4 semanas (101 ± 43 pg/mL). Experimentos in vitro mostraram que 41 a 42% do fármaco, em concentrações de 0,1 a 10 ng/mL, ligam-se a proteínas plasmáticas. A presença de alimentos parece não afetar a absorção e a distribuição da cabergolina.
Eficácia Clínica
Na terapia crônica, Dostinex® em doses variando de 1 a 2 mg por semana, foi eficaz na normalização dos níveis séricos de prolactina em aproximadamente 84% dos pacientes hiperprolactinêmicos. Ciclos menstruais regulares foram recuperados em 83% das mulheres anteriormente com amenorréia. A restauração da ovulação foi documentada em 89% das mulheres através da monitoração dos níveis de progesterona durante a fase lútea. A galactorréia desapareceu em 90% dos casos que apresentaram esse sintoma antes da terapia. A redução no tamanho do tumor foi obtida em 50-90% dos pacientes, homens e mulheres, com micro ou macroprolactinoma.
Dados de Segurança Pré-Clínicos
Quase todos os achados observados ao longo das séries de estudos pré-clínicos de segurança são uma conseqüência dos efeitos dopaminérgicos centrais ou da inibição de longa duração da prolactina em espécies (roedores) com uma fisiologia hormonal específica, diferente do homem. Estudos pré-clínicos de segurança com a cabergolina indicam uma larga margem de segurança para este composto em roedores e macacos, assim como a ausência de potencial teratogênico, mutagênico ou carcinogênico.