Características farmacológicas dryltac

Farmacodinâmica
Classe terapêutica: anti-inflamatório não-esteroidal.
Dryltac® contém como princípio ativo o diclofenaco, um conhecido anti-inflamatório não esteroide com nítidas propriedades antirreumáticas, analgésicas, anti-inflamatórias e antipiréticas.
O efeito clínico é demonstrado pelo acentuado alívio da dor e dos sinais e sintomas tais como, dor em repouso e movimento, rigidez matinal, inchaço articular e também melhora funcional.
Em caso de dismenorreia primária, o diclofenaco não só reduz a dor mas também é capaz de diminuir o sangramento.
Atribui-se a pronunciada ação analgésica, anti-inflamatória e antipirética do diclofenaco principalmente à inibição da enzima cicloxigenase, responsável pela produção de prostaglandinas e tromboxano a partir do ácido araquidônico. As prostaglandinas são importantes mediadoras da inflamação, da dor e febre.
Nas concentrações in vitro, que correspondem aos valores atingidos no homem, o diclofenaco não causa inibição da síntese de proteoglicanos na cartilagem.
Em vários modelos animais e in vitro foi testada a atividade dos metabólitos originados do diclofenaco.
O 4-hidroximetabólito é importante quanto à atividade; de acordo com o modelo animal, este possui ação anti-inflamatória ou analgésica 20 a 40 vezes menor que a substância inalterada.

Farmacocinética
Absorção
A formulação característica de Dryltac® garante uma liberação do diclofenaco do complexo diclofenaco-colestiramina de início rápido bem como de longa duração.
Vinte minutos após a administração de uma cápsula de Dryltac® já se pode detectar concentrações plasmáticas do fármaco [média: 0,3 mcg/mL (0,96 mcmol/L)]. A concentração plasmática máxima (Cmáx) é alcançada em cerca de 1,25 horas (grau de difusão: 0,33-2 horas), sendo de 0,7 ± 0,22 mcg/mL (2,2 ± 0,7 mcmol/L), cerca de 1/3 das concentrações alcançadas após administração de doses equivalentes de diclofenaco sódico.
Até 12 horas após administração de Dryltac® ainda são detectados níveis plasmáticos mensuráveis.
Os valores Cmáx assim como as áreas sob a curva da concentração plasmática (valores AUC), têm comportamento linearmente proporcional à dose administrada.
Em comparação as doses equivalentes de diclofenaco sódico, Dryltac® mostra um afluxo mais rápido da substância ativa, concentrações plasmáticas de pico mais baixas, níveis plasmáticos mensuráveis por tempo mais longo, assim como menores oscilações interindividuais das concentrações plasmáticas máximas e das áreas abaixo das curvas das concentrações plasmáticas.

Distribuição
O diclofenaco liga-se a proteínas séricas numa extensão de 99,7%, principalmente à albumina (99,4%).
O diclofenaco penetra no líquido sinovial, onde as concentrações máximas são medidas 2 a 4 horas após os valores plasmáticos de pico terem sido atingidos. A meia-vida de eliminação aparente do líquido sinovial é de 3 a 6 horas.

Metabolismo
O diclofenaco é rápido e quase completamente metabolizado.
Os metabólitos são conhecidos. A biotransformação ocorre pela glicuronização parcial da molécula inalterada, mas principalmente por hidroxilação simples e múltipla, que leva à formação de metabólitos fenólicos (3′-hidroxi-,4′-hidroxi-,5-hidroxi-,4’5-diidroxi- e 3′-hidroxi-4′-metoxidiclofenaco), que podem ser conjugados subsequentemente ao ácido glicurônico.

Eliminação
A eliminação do diclofenaco do plasma ocorre com clearance (depuração) sistêmico de 263 ± 56 mL/min. A meia-vida terminal é de 1 a 2 horas. Menos de 1% é excretado de forma inalterada por via renal. Cerca de 60% da dose administrada é excretada como metabólito pelos rins e o restante pelas fezes.
A farmacocinética de Dryltac® permanece inalterada após repetidas administrações. Não ocorre acúmulo desde que sejam observados os intervalos entre as administrações das doses recomendadas.
Não foram observadas relevantes diferenças idade-dependentes de absorção, metabolismo e excreção.
O diclofenaco não tem efeito cumulativo em pacientes com insuficiência renal. Em pacientes com clearance (depuração) de creatinina de menos de 10 mL/min, os níveis plasmáticos de steady-state (estado de equilíbrio) dos metabólitos são cerca de 4 vezes mais altos do que em indivíduos sadios.
Entretanto, os metabólitos são finalmente excretados através da bile.
Em pacientes com insuficiência hepática (hepatite crônica, cirrose não descompensada), a cinética e o metabolismo ocorrem da mesma forma que no paciente sem doença hepática.

Biodisponibilidade
Comparações das curvas dos níveis plasmáticos após administração intravenosa ou oral de diclofenaco marcado radioativamente mostram que, mesmo na administração oral, a quantidade total alcança a circulação sistêmica; cerca de 54% de substância ativa inalterada e o restante como metabólitos parcialmente ativos (efeito de “primeira passagem”) (veja “Farmacodinâmica”).
Em comparação com o diclofenaco sódico, a biodisponibilidade do diclofenaco de Dryltac® é de cerca de 80%.

Dados de segurança pré-clínicos
Os achados de experimentos animais com diclofenaco e pesquisas complementares com Dryltac® mostram propriedades toxicológicas comparáveis.

Toxicidade aguda
Os testes de toxicidade aguda de diclofenaco em várias espécies animais não mostraram particular sensibilidade (veja “Superdosagem”).

Toxicidade crônica
A toxicidade crônica do diclofenaco foi pesquisada em ratos, cães e macacos. Com doses tóxicas, variando de acordo com a espécie a partir de doses de 0,5 a 2 mg/kg, surgiram ulcerações no trato gastrintestinal que, por sua vez, causaram manifestações secundárias como peritonite, anemia e leucocitose.

Mutagênese e potencial de carcinogenicidade
O efeito mutagênico do diclofenaco pode ser excluído devido aos resultados dos testes in vitro e in vivo. Quanto à carcinogenicidade, os testes em ratos não mostraram nenhuma indicação de efeitos para geração de tumores.

Reprodução
O potencial embriotóxico do diclofenaco foi pesquisado em 3 espécies animais (rato, camundongo e coelho). A morte fetal e retardo do crescimento surgiram com doses tóxicas maternas. Não se observou malformações. O diclofenaco causou prolongamento do período de gravidez e da duração do trabalho de parto. Não foi constatado efeito prejudicial sobre a fertilidade. Doses abaixo do limite tóxico materno não influenciaram no desenvolvimento pós-natal dos filhotes.
A colestiramina mostrou-se praticamente atóxica. A dose de colestiramina ingerida com Dryltac® é de 100 a 200 vezes mais baixa que a recomendada para o tratamento de distúrbios do metabolismo lipídico (por exemplo, hipercolesterolemia).