Bastante raras nas doses recomendadas. Podem ocorrer e são atribuíveis ao fenobarbital: sonolência, diminuição da potência sexual, tonturas, ataxia e alterações do comportamento, como dificuldade de adaptação (ou reação inversa, como euforia, mais rara). Reações alérgicas cutâneas ao fenobarbital são muito raras, tendo sido relatada dermatite esfoliativa. Também tem sido muito raramente mencionada, anemia megaloblástica, que responde muito bem ao ácido fólico. Como os demais barbitúricos, pode causar dependência física medicamentosa, não devendo ser suprimido bruscamente, o que pode precipitar uma crise ou levar a um estado de mal epilético.