Características farmacológicas elidel

ELIDEL com posologia, indicações, efeitos colaterais, interações e outras informações. Todas as informações contidas na bula de ELIDEL têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes com ELIDEL devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.



Farmacodinâmica
Classe terapêutica: anti-inflamatório. Código ATC: D11AX15. O pimecrolimo é um antiinflamatório derivado macrolactâmico da ascomicina e um inibidor seletivo da produção e liberação das citocinas pró-inflamatórias e mediadores em células T e mastócitos. O pimecrolimo liga-se com alta afinidade à macrofilina-12 e inibe a fosfatase-calcineurina dependente de cálcio. Como conseqüência, ocorre a inibição da proliferação das células T e previne a transcrição e liberação das citocinas inflamatórias de ambas as células T auxiliares tipo 1 (TH1) e células T auxiliares do tipo 2 (TH2) como por exemplo interleucina-2, interferon-gama, interleucina-4, interleucina-5, interleucina-10, necrose tumoral fator alfa, macrófago granulócito fator colônia- estimulante. O pimecrolimo e o tacrolimo têm potências similares para inibir o chamado das respostas antigênicas em clones de células T auxiliares humanas, isoladas da pele de um paciente com dermatite atópica. Além disso, pimecrolimo previne a liberação de citocinas e mediadores pró-inflamatórios pelos mastócitos in vitro após estimulação por antígeno/IgE. O pimecrolimo não afeta o crescimento de queratinócitos, fibroblastos ou de linhagens de células endoteliais e, diferente dos corticosteróides, não danifica a diferenciação, maturação, função e viabilidade das células de Langerhans de camundongos e células humanas dendríticas monócitos derivadas, assim, comprovando sua seletividade celular no modo de ação. Em estudos usando formulações tópicas variadas, incluindo o pimecrolimo creme e tacrolimo pomada, pimecrolimo penetra de forma similar, mas permeia menos através da pele in vitro do que corticosteróides ou tacrolimo, sugerindo uma exposição sistêmica menor para pimecrolimo após aplicação tópica quando comparado com tacrolimo e corticosteróides. O pimecrolimo apresenta uma alta atividade antiinflamatória em modelos de inflamação cutânea em animais após aplicação tópica e sistêmica. O pimecrolimo é tão efetivo quanto os corticosteróides de potência elevada, 17-propionato de clobetasol e fluticasona, após aplicação tópica no modelo de dermatite de contato alérgica (ACD) em porcos.
O pimecrolimo tópico também inibe a resposta inflamatória a irritantes, como mostrado em modelo de dermatite de contato irritante em comundongos. Além disso, pimecrolimo tópico ou oral reduz efetivamente a inflamação cutânea e pruridos e normaliza as mudanças histopatológicas em ratos glabros com hipomagnesemia, um modelo que imita acuradamente os aspectos da dermatite atópica. O pimecrolimo oral é superior à ciclosporina A por um fator de 4 e superior a tacrolimo por um fator maior que 2 na inibição inflamatória da pele em ACD de ratos. Ao contrário do 17-propionato de clobetasol, pimecrolimo tópico não causa atrofia cutânea em porcos. Além disso, ao contrário do 17-propionato de clobetasol e da fluticasona, o pimecrolimo não causa clareamento e alterações na textura da pele em porcos. O pimecrolimo tópico não afeta as células de Langerhans da epiderme em camundongos. Diferentemente, tratamento com corticosteróides tópicos padrão, incluindo hidrocortisona, resulta em uma redução de 96 – 100% das células de Langerhans. Uma análise recente de biópsias da pele de pacientes com dermatite atópica confirmou que o tratamento com corticosteróides betametasona 0,1% por três semanas resultou na depleção das células de Langerhans, mas não com o uso de ELIDEL, porém houve redução significativa das células T com ambos medicamentos.
Logo, os resultados deste estudo, assim como in vitro, indicam que é provável que pimecrolimo tópico não interfira nas funções das células de Langerhans/dendríticas na diferenciação das células T naïve em células T efetivas, na qual é a chave para o desenvolvimento do sistema imune e manutenção da imunocompetência específica. Em contraste com a sua eficácia nos modelos de inflamação da pele, o potencial de interferência do pimecrolimo na resposta imune sistêmica é mais baixo que o do tacrolimo e da ciclosporina A, como mostrado em modelos de imunossupressão sistêmica e baseado em comparações de dose. Em ratos, após administração subcutânea, a potência do pimecrolimo na inibição da formação de anticorpos é 48 vezes menor do que com tacrolimo. Injeções subcutâneas de ciclosporina A e tacrolimo suprimem a reação localizada enxerto vs hospedeiro em ratos em 8 vezes e 66 vezes mais potentemente do que pimecrolimo. Em contraste à ciclosporina A e ao tacrolimo, o tratamento oral de camundongos com pimecrolimo não prejudica a resposta imunológica primária nem reduz o peso dos linfonodos ou a celularidade na dermatite de contato alérgica. Os dados mostram que ELIDEL tem uma atividade anti-inflamatória alta e seletiva na pele e mínima reabsorção percutânea. ELIDEL difere dos corticosteróides por sua ação seletiva nas células T e mastócitos, por não indução de insuficiência das células de Langerhans/dendríticas, de não indução de atrofia cutânea e pela menor permeação cutânea. ELIDEL se diferencia do tacrolimo por menor permeação cutânea e por menor potencial em afetar as respostas imunes sistêmicas. Em estudos de segurança farmacológica com animais, a dose oral única de pimecrolimo não tem efeito sobre as funções basais cardiovasculares e pulmonares. Parâmetros do SNC e endócrinos (por exemplo, GH, prolactina, LH, testosterona, corticosterona) tampouco foram afetados. Com base no seu mecanismo de ação como um inibidor seletivo da produção e liberação de citocinas pró-inflamatórias e mediadores em células T e mastócitos, não é esperado que pimecrolimo tenha efeito no eixo Hipotálamo-Hipófise-Adrenal.
Farmacocinética
• Absorção Dados em animais O pimecrolimo é lipofílico. Quando aplicado topicamente, sua permeação através da pele é muito baixa. Em mini-porcos, o total de material relacionado à droga absorvido sistemicamente após uma única aplicação de ELIDEL por 22 horas sob semi-oclusão, foi de no máximo 1% da dose. A biodisponibilidade do pimecrolimo inalterado foi calculada em aproximadamente 0,03%. A quantidade de material radiomarcado relacionado à droga na pele no local da aplicação permaneceu essencialmente constante no intervalo de tempo de 0-10 dias após uma aplicação por 22 horas. Cinco dias após a dose, esta representou quase exclusivamente pimecrolimo inalterado. A maior fração da dose tópica absorvida foi completamente metabolizada e excretada lentamente pela bile nas fezes. Dados em humanos
Absorção em adultos
A exposição sistêmica ao pimecrolimo foi estudada em 12 pacientes adultos tratados com ELIDEL, duas vezes ao dia por 3 semanas. Estes pacientes sofriam de dermatite atópica (eczema), com lesões afetando 15-59% da área da superfície corpórea (BSA). 77,5% das concentrações sangüíneas de pimecrolimo estavam abaixo de 0,5 ng/mL, o limite do ensaio de quantificação (LoQ), e 99,8% do total das amostras estavam abaixo de 1 ng/mL. A mais alta concentração sangüínea de pimecrolimo medida em um paciente foi 1,4 ng/mL. Em 40 pacientes adultos tratados por um ano com ELIDEL que apresentavam 14-62% de sua BSA afetada antes do início do estudo, 98% das concentrações sangüíneas de pimecrolimo estavam consistentemente baixas, a maioria abaixo do LoQ. Uma concentração máxima de 0,8 ng/mL foi medida em apenas 2 pacientes na semana 6 do tratamento. Não houve aumento da concentração sangüínea em nenhum paciente ao longo dos 12 meses de tratamento. Em 13 pacientes adultos com dermatite na mão tratados com ELIDEL, duas vezes ao dia por 3 semanas (superfícies da palma e dorso das mãos tratadas, oclusão noturna), a concentração sangüínea máxima de pimecrolimo medida foi 0,91 ng/mL. Dada a alta proporção dos níveis sangüíneos de pimecrolimo abaixo do LoQ após aplicação tópica, a AUC pode ser calculada em apenas alguns indivíduos. Em 8 pacientes adultos com dermatite atópica com pelo menos três níveis sangüíneos quantificáveis por dia de visita, os valores da AUC(0-12h) foram de 2,5 a 11,4 ng.h/mL.
Absorção em crianças
A exposição sistêmica ao pimecrolimo foi estudada em 58 pacientes pediátricos de 3 meses a 14 anos de idade com lesões de dermatite atópica (eczema) envolvendo 10-92% da área da superfície corpórea total. Essas crianças foram tratadas com ELIDEL, duas vezes ao dia por 3 semanas, e além destes, cinco pacientes foram tratados por mais de um ano quando necessário. As concentrações sangüíneas medidas nesses pacientes pediátricos foram consistentemente baixas não obstante a extensão das lesões tratadas ou a duração da terapia. As concentrações apresentaram variação similar àquelas medidas em adultos tratados sob o mesmo regime de dose. 60% das concentrações sangüíneas de pimecrolimo estiveram abaixo de 0,5 ng/mL (LoQ) e 97% de todas as amostras estiveram abaixo de 2 ng/mL. A maior concentração sangüínea medida em 2 pacientes pediátricos de 8 meses e 14 anos de idade foi 2,0 ng/mL. Nos pacientes mais jovens (de 3 a 23 meses), a maior concentração sangüínea medida em um paciente foi 2,6 ng/mL. Nas 5 crianças tratadas por 1 ano, as concentrações sangüíneas foram consistentemente baixas, e a concentração sangüínea máxima medida foi 1,94 ng/mL (1 paciente). Não houve aumentos excessivos na concentração sangüínea em nenhum dos cinco pacientes durante os 12 meses de tratamento.
Em 8 pacientes pediátricos de 2 a 14 anos de idade apresentando pelo menos três concentrações sangüíneas mensuráveis por dia de visita, a AUC(0-12h) atingiu de 5,4 a 18,8 ng.h/mL. As variações de AUC observadas em pacientes com BSA afetada < 40% na linha de base foram comparáveis àquelas observadas em pacientes com BSA afetada ≥ 40%. Comparação com dados de farmacocinética oral Em pacientes com psoríase tratados com pimecrolimo oral com doses variando de 5 mg uma vez ao dia a 30 mg duas vezes ao dia por quatro semanas, o fármaco foi bem tolerado em todas as doses incluindo a dose mais elevada. Nenhum evento adverso significante foi relatado e nenhuma alteração significante foi observada no exame físico, sinais vitais, e parâmetros laboratoriais de segurança (incluindo renais). A dose mais elevada foi associada com uma AUC(0-12h) de 294,9 ng.h/mL. Esta exposição é aproximadamente 26 a 16 vezes maior, respectivamente, do que a maior exposição sistêmica observada em pacientes adultos e pediátricos com dermatite atópica (eczema) tratados topicamente com ELIDEL duas vezes ao dia por três semanas [AUC(0-12h) de 11,4 ng.h/mL e 18,8 ng.h/mL, respectivamente].
• Distribuição
Devido a sua seletividade dérmica, os níveis sangüíneos de pimecrolimo são muito baixos após a aplicação tópica. Portanto, o metabolismo do pimecrolimo não pode ser determinado após administração tópica. Estudos in vitro das proteínas ligantes plasmáticas mostraram que 99,6% de pimecrolimo no plasma se liga às proteínas. A maior parte do pimecrolimo no plasma está ligado a diferentes lipoproteínas.
• Metabolismo
Após administração oral única de pimecrolimo radiomarcado em indivíduos sadios, pimecrolimo não alterado foi o principal componente relacionado à droga no sangue, e houve numerosos metabólitos secundários de polaridade moderada que pareceram ser produtos de O-desmetilações e oxigenação. Não foi observado nenhum metabolismo da droga em pele humana in vitro.
• Eliminação
A radioatividade relacionada à droga foi excretada principalmente pelas fezes (78,4%) e apenas uma pequena fração (2,5%) foi recuperada na urina. A recuperação média total de radioatividade foi de 80,9%. Compostos relacionados não foram detectados na urina e nas fezes, foi calculado menos de 1% de radioatividade de pimecrolimo não alterado.
Dados de segurança pré-clínicos
Estudos de toxicologia após aplicação dérmica
Uma variedade de estudos pré-clínicos de segurança foram realizados com formulações creme de pimecrolimo em diversas espécies de animais. Não houve evidências de irritação, sensibilização (fotossensibilização), toxicidade local ou sistêmica. Em um estudo de carcinogenicidade dérmica de dois anos em ratos usando ELIDEL, nenhum efeito carcinogênico cutâneo ou sistêmico foi observado até a dose mais alta praticável de 10 mg/kg/dia ou 110 mg/m2/dia, representado por uma AUC(0-24h) média de 125 ng.h/mL (equivalente a 3,3 vezes a exposição máxima observada em pacientes pediátricos em estudos clínicos). Em um estudo de carcinogenicidade dérmica em camundongos utilizando pimecrolimo em uma solução etanólica, não foi evidenciado aumento na incidência de neoplasias na pele ou em outros órgãos até a dose mais alta de 4 mg/kg/dia ou 12 mg/m2/dia, correspondendo a um valor médio de AUC(0-24h) de 1040 ng.h/mL (equivalente a 27 vezes a exposição máxima observada em pacientes pediátricos em estudos clínicos).
Em um estudo de fotocarcinogenicidade dérmica em camundongos glabros utilizando ELIDEL, não foram observados efeitos fotocarcinogênicos em comparação a animais tratados com o veículo até a dose mais alta de 10 mg/kg/dia ou 30 mg/m2/dia, correspondendo a um valor médio de AUC(0-24h) de 2100 ng.h/mL (equivalente a 55 vezes a exposição máxima observada em pacientes pediátricos em estudos clínicos). Em estudos dérmicos de reprodução, não foi observado toxicidade materna ou fetal até a dose mais alta viável testada, de 10 mg/kg/dia ou 110 mg/m2/dia em ratos e 10 mg/kg/dia ou 36 mg/m2/dia em coelhos. Em coelhos, o valor médio de AUC(0-24h) correspondente foi de 24,8 ng.h/mL. A AUC não pôde ser calculada em ratos. Estudos de toxicologia após administração oral
As reações adversas não observadas em estudos clínicos, mas observadas em animais em exposições consideradas suficientemente excedentes à exposição máxima humana (indicando pequena relevância no uso clínico), foram as seguintes: estudos reprodutivos em ratos recebendo dose oral até 45 mg/kg/dia ou 490 mg/m2/dia, correspondendo a uma AUC(0-24h) média extrapolada de 1.448 ng.h/mL (equivalente a pelo menos 63 vezes a exposição máxima observada em pacientes adultos), causaram discreta toxicidade materna, distúrbios do ciclo menstrual, perdas pós-implantação e redução do tamanho da ninhada. Um estudo oral de fertilidade e desenvolvimento embro-fetal em ratos revelou distúrbio do ciclo do estrógeno, perda da pós-implantação e redução no tamanho da ninhada com doses de 45 mg/kg/dia [38 vezes maior que a Dose Humana Máxima Recomendada (MRHD) baseado em comparações de AUC]. Nenhum efeito na fertilidade em ratas foi notado às doses 10 mg/kg/dia (12 x MRHD baseado em comparações de AUC). Nenhum efeito na fertilidade de ratos foi notado às doses de 45 mg/kg/dia (23 x MRHD baseado em comparações de AUC), a qual foi a dose mais alta testada neste estudo. Um segundo estudo oral de fertilidade e desenvolvimento embro-fetal em ratos, mostrou redução do peso testicular e do epidídimo, redução do número de espermas testicular e mobilidade do esperma em machos e distúrbios do ciclo do estro, diminuição do corpo lúteo, diminuição da implantação e fetos viáveis em fêmeas com doses de 45 mg/kg/dia (123 x MRHD para machos e 192 x MRHD para fêmeas baseados em comparações de AUC).
Nenhum efeito na fertilidade de ratas foi notado com doses de 10 mg/kg/dia (5 x MRHD baseados em comparações de AUC). Nenhum efeito na fertilidade em ratos foi notado com doses de 2 mg/kg/dia (0,7 x MRHD baseado em comparações de AUC). Em um estudo oral reprodutivo em coelhos, foi observada toxicidade materna, porém não foi observada embriotoxicidade ou teratogenicidade até a dose mais alta de 20 mg/kg/dia ou 72 mg/m2/dia, correspondendo a um valor médio extrapolado de AUC(0-24h) de 147 ng.h/mL (equivalente a pelo menos 6 vezes a exposição máxima observada em pacientes adultos).
Em um estudo de carcinogenicidade oral em camundongos, uma incidência maior de 13% de linfomas associados a sinais de imunossupressão versus controle foi observada a 45 mg/kg/dia ou 135 mg/m2/dia, correspondendo a um valor médio de AUC(0-24h) de 9.821 ng.h/mL (equivalente a pelo menos 258 vezes a exposição máxima observada em pacientes pediátricos em estudos clínicos). Uma dose de 15 mg/kg/dia ou 45 mg/m2/dia, correspondendo a um valor médio de AUC(0-24h) de 5.059 ng.h/mL, não causou linfomas ou efeitos perceptíveis no sistema imunológico (equivalente a 133 vezes a exposição máxima observada em pacientes pediátricos em estudos clínicos). Em um estudo oral de carcinogenicidade em ratos, não foi observado potencial carcinogênico até a dose de 10 mg/kg/dia ou 110 mg/m2/dia, excedendo a dose máxima tolerada, representada por um valor médio de AUC(0-24h) de 1.550 ng.h/mL (equivalente a 41 vezes a exposição máxima observada em pacientes pediátricos em estudos clínicos). Em um estudo de toxicidade oral de 39 semanas com macacos, foi observada uma DLIR (desordem linfoproliferativa imunossupressivo-relacionada) relacionada a dose, associada ao linfocriptovirus (LCV) e outras infecções oportunistas, iniciando com 15 mg/kg/dia, correspondendo a uma AUC(0-24h) média de 1.193 ng.h/mL (31 vezes a exposição máxima observada em pacientes pediátricos em estudos clínicos). Com 45 mg/kg/dia, correspondendo a uma AUC(0-24h) média de 3.945 ng.h/mL (104 vezes a exposição máxima observada em pacientes pediátricos em estudos clínicos) a DLIR foi acompanhada por mortalidade/morbidade, consumo de alimentos e reduções de peso corpóreo, e alterações patológicas secundárias à imunossupressão relacionada ao composto. Com interrupção da administração foi observada recuperação e/ou pelo menos reversão parcial dos efeitos. Uma série de testes de genotoxicidade in vitro e in vivo, incluindo ensaio de Ames, ensaio de linfoma de camundongo L5178Y, teste de aberração cromossômica em células de hamster chinês V79, e teste de micronúcleos de camundongo, não evidenciaram potencial mutagênico ou clastogênico da droga.