O aprepitanto é um substrato, um inibidor moderado e um indutor da CYP3A4, além de ser também indutor da CYP2C9.
Efeito do Aprepitanto sobre a Farmacocinética de Outros Medicamentos
Por ser um inibidor moderado da CYP3A4, o aprepitanto pode aumentar as concentrações plasmáticas de medicamentos que são metabolizados por essa isoenzima caso eles sejam administrados concomitantemente. EMEND® não deve ser administrado concomitantemente com pimozida, terfenadina, astemizol ou cisaprida. A inibição da CYP3A4 pelo aprepitanto pode resultar em aumento das concentrações plasmáticas desses medicamentos, o que pode causar reações graves ou potencialmente fatais (veja CONTRAINDICAÇÕES). Demonstrou-se que o aprepitanto induz o metabolismo da S(-) varfarina e da tolbutamida, as quais são metabolizadas pela CYP2C9. A administração concomitante de EMEND® com esses fármacos ou outros que são sabidamente metabolizados pela CYP2C9, como a fenitoína, pode resultar em diminuição das concentrações plasmáticas desses fármacos.
É improvável que ocorra interação de EMEND® com fármacos que são substratos para o transportador da glicoproteína P, conforme demonstrado pela ausência de interação de EMEND® com a digoxina em um estudo clínico de interações medicamentosas.
Antagonistas da 5-HT3: em estudos clínicos de interações medicamentosas, o aprepitanto não apresentou efeitos clinicamente importantes sobre a farmacocinética da ondansetrona, da granisetrona, ou da hidrodolasetrona (o metabólito ativo da dolasetrona).
Corticosteroides:
Dexametasona: os esquemas de 125 mg de EMEND® concomitantemente com 20 mg VO de dexametasona no 1º dia e 80 mg/dia de EMEND® concomitantemente com 8 mg VO de dexametasona do 2º ao 5º dia aumentaram 2,2 vezes a AUC da dexametasona, um substrato da CYP3A4, no 1º e no 5º dia. As doses orais usuais de dexametasona devem ser reduzidas cerca de 50% quando administradas concomitantemente com EMEND® para que possa haver exposição de dexametasona semelhante à obtida na administração sem EMEND®. A dose diária de dexametasona usada em estudos clínicos com EMEND® reflete uma redução aproximada de 50% de seu valor (veja POSOLOGIA E MODO DE USAR).
Metilprednisolona: a administração de 125 mg de EMEND® no 1º dia e 80 mg/dia no 2º e no 3º dia aumentou a AUC da metilprednisolona, um substrato da CYP3A4, 1,3 e 2,5 vezes no 1º e no 3º dia, respectivamente, quando a metilprednisolona foi administrada concomitantemente por via IV na dose de 125 mg no 1º dia e por via oral na dose de 40 mg no 2º e no 3º dia. A dose usual de metilprednisolona IV e VO deve ser reduzida cerca de 25% e 50%, respectivamente, quando administrada concomitantemente com EMEND® para que possa haver exposição de metilprednisolona semelhante à obtida na administração sem EMEND®.
Quimioterápicos: em estudos clínicos, EMEND® foi administrado com os seguintes agentes quimioterápicos metabolizados principal ou parcialmente pela CYP3A4: etoposídeo, vinorelbina, docetaxel e paclitaxel. As doses desses agentes não foram ajustadas para compensar as possíveis interações medicamentosas, entretanto recomenda-se cautela e pode ser adequado realizar monitoração adicional em pacientes tratados com esses agentes (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
Docetaxel: em um estudo clínico, EMEND® não influenciou a farmacocinética do docetaxel.
Varfarina: administrou-se uma dose única de 125 mg de EMEND® no 1º dia e 80 mg/dia no 2º e no 3º dia a indivíduos saudáveis estabilizados em tratamento crônico com varfarina. Embora não tivesse sido observado efeito de EMEND® sobre a AUC plasmática de R(+) ou S(-) varfarina (um substrato da CYP2C9) no 3º dia, ocorreu diminuição de 34% da concentração mínima de S(-) varfarina, acompanhada de diminuição de 14% do tempo de protrombina (expresso como INR), 5 dias após o término da administração de EMEND®. Em pacientes sob tratamento crônico com varfarina, o tempo de protrombina (INR) deve ser atentamente monitorado por 2 semanas, particularmente no período de 7 a 10 dias após o início do esquema de 3 dias com EMEND® em cada ciclo de quimioterapia.
Tolbutamida: administração de 125 mg de EMEND® no 1º dia e 80 mg/dia no 2º e no 3º dia diminuiu a AUC de tolbutamida (um substrato da CYP2C9) em 23% no 4º dia, 28% no 8º dia e 15% no 15º dia, quando uma dose única de 500 mg de tolbutamida foi administrada oralmente antes da administração de um esquema de três dias de EMEND® e no 4º, 8º e 15º dia.
Contraceptivos orais: a administração de cápsulas de 100 mg de aprepitanto uma vez ao dia por 14 dias com um contraceptivo oral contendo 35 mcg de etinilestradiol e 1 mg de noretindrona diminuiu a AUC de etinilestradiol em 43% e de noretindrona em 8%.
Em outro estudo, foi administrada uma dose única de um contraceptivo oral contendo etinilestradiol e noretindrona do 1o ao 21o dia junto com EMEND® administrado na dose de 125 mg no 8o dia e de 80 mg/dia no 9o e no 10o dia com ondansetrona 32 mg IV no 8o dia e dexametasona oral administrada na dose de 12 mg no 8o dia e 8 mg/dia no 9o, 10o, e 11o dia. No estudo, a AUC de etinilestradiol diminuiu em 19% no 10o dia e houve redução da ordem de 64% nas concentrações de vale de etinilestradiol durante o 9o ao 21o dia. Embora não haja efeitos do EMEND®sobre a AUC de noretindrona no 10o dia, houve uma redução da ordem de 60% nas concentrações de vale de noretindrona entre o 9o e o 21o dias.
A eficácia dos contraceptivos hormonais durante e por 28 dias após a administração de EMEND® pode ser reduzida. Durante o tratamento e por 1 mês após a última dose de EMEND®, devem ser utilizados métodos contraceptivos alternativos ou adicionais (back-up).
Midazolam: EMEND® aumentou a AUC de midazolam, um substrato sensível da CYP3A4, 2,3 e 3,3 vezes no 1º e no 5º dia, respectivamente, quando se administrou concomitantemente uma dose única oral de 2 mg de midazolam no 1º e no 5º dia com o esquema de 125 mg de EMEND® no 1º dia e 80 mg/dia do 2º ao 5º dia. Os possíveis efeitos do aumento da concentração plasmática de midazolam ou de outros benzodiazepínicos
metabolizados pela CYP3A4 (alprazolam, triazolam) devem ser considerados quando esses agentes forem administrados concomitantemente com EMEND®.
Em outro estudo com administração intravenosa de midazolam, foi administrado 125 mg de EMEND® no 1º dia e 80 mg/dia no 2º e no 3º dia em combinação com 2 mg de midazolam IV antes da administração do esquema de três dias de EMEND® e no 4º, 8º e 15º dia. EMEND® aumentou a AUC de midazolam em 25% no 4º dia e diminuiu a AUC de midazolam em 19% no 8º dia referente à dose de EMEND® do 1º ao 3º dia. Esses efeitos não são considerados clinicamente importantes. A AUC de midazolam no 15º dia foi semelhante à observada no período basal.
Efeito de outros agentes sobre a farmacocinética do aprepitanto
O aprepitanto é um substrato da CYP3A4, portanto a administração concomitante de EMEND® com fármacos que inibem a atividade dessa enzima pode resultar em aumento das concentrações plasmáticas do aprepitanto. Consequentemente, deve-se ter cuidado ao administrar EMEND® concomitantemente com inibidores potentes da CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol). A administração concomitante de EMEND® com inibidores moderados da CYP3A4 (por exemplo, diltiazem), no entanto, não resulta em alterações clinicamente significativas nas concentrações plasmáticas do aprepitanto.
O aprepitanto é um substrato da CYP3A4; portanto, a administração concomitante de EMEND® com fármacos que são indutores potentes da atividade dessa enzima (p. ex., rifampicina) pode resultar na diminuição das concentrações plasmáticas do aprepitanto, o que pode causar redução da eficácia de EMEND®.
Cetoconazol: após a administração de dose única de 125 mg de EMEND® no 5º dia de um esquema de 10 dias de 400 mg/dia de cetoconazol, um potente inibidor da CYP3A4, a AUC do aprepitanto aumentou cerca de 5 vezes e sua meia-vida terminal média aumentou aproximadamente 3 vezes. Deve-se ter cuidado ao administrar concomitantemente EMEND® com inibidores potentes da CYP3A4.
Rifampicina: após a administração de uma dose única de 375 mg de EMEND® no 9º dia de um esquema de 14 dias de 600 mg/dia de rifampicina, um potente indutor da CYP3A4, a AUC do aprepitanto diminuiu cerca de 11 vezes e sua meia-vida terminal média diminuiu aproximadamente 3 vezes. A administração concomitante de EMEND®com fármacos que induzem a atividade da CYP3A4 pode resultar na redução da concentração plasmática e da eficácia de EMEND®.
Outras interações
Diltiazem: em pacientes com hipertensão leve a moderada, a administração de dose única diária de aprepitanto na forma farmacêutica comprimido, comparável a 230 mg da apresentação cápsula, com 120 mg de diltiazem 3 vezes ao dia durante 5 dias resultou em aumento de 2 vezes da AUC do aprepitanto e aumento simultâneo de 1,7 vez da AUC do diltiazem. Esses efeitos farmacocinéticos não resultaram em alterações clinicamente significativas de ECG, frequência cardíaca ou pressão arterial, além das alterações induzidas apenas pelo diltiazem.
Paroxetina: a administração concomitante de dose única diária de comprimidos de aprepitanto na apresentação comprimido, comparável a 85 mg ou 170 mg da apresentação cápsula, com 20 mg de paroxetina 1x/dia resultou em cerca de 25% e 20% de diminuição da AUC e da Cmáx, respectivamente, tanto do aprepitanto como da paroxetina.
Interações medicamentosas emend
EMEND com posologia, indicações, efeitos colaterais, interações e outras informações. Todas as informações contidas na bula de EMEND têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes com EMEND devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.