Advertências epilenil

Gerais: tem-se relatado hiperamonemia com ou sem letargia ou coma que pode estar presente na ausência de anormalidades das provas de função hepática. Elevação assintomática de amônia é mais comum do que elevação sintomática e quando presente, requer uma monitorização mais freqüente. Se sintomas clínicos significantes ocorrerem, a terapia com ácido valpróico poderá ser modificada ou descontinuada. Pelo fato de terem sido relatados casos de alterações na agregação plaquetária, trombocitopenia e elevação das enzimas hepáticas , recomenda-se utilização de exames iniciais e periódicos para detecção de possíveis anormalidades. Uma vez que o valproato pode interagir com medicamentos administrados concomitantemente capazes de induzir enzimas, determinações periódicas da concentração plasmática de valproato e medicamentos concomitantes são recomendados durante a terapia inicial. Há estudos in vitro que sugerem que o valproato estimula a replicação dos vírus HIV e CMV em certas condições experimentais. A conseqüência clínica, se houver, não é conhecida. Adicionalmente, a relevância dessas descobertas in vitro é incerta para pacientes recebendo terapia anti-retroviral supressiva máxima. Entretanto, esses dados devem ser levados em consideração ao interpretar os resultados da monitorização regular da carga viral em pacientes infectados pelo HIV recebendo valproato ou quando acompanhando clinicamente pacientes infectados por CMV. Trombocitopenia: a freqüência de efeitos adversos (particularmente enzimas hepáticas aumentadas e trombocitopenia) pode estar relacionada à dose. Num estudo clínico com divalproato de sódio como monoterapia em pacientes com epilepsia, 34/126 pacientes (27%) recebendo aproximadamente 50 mg/Kg/dia em média, apresentaram pelo menos um valor de plaquetas £ 75 x 109/L. Aproximadamente metade desses pacientes tiveram o tratamento descontinuado, com retorno da contagem das plaquetas ao normal. Nos pacientes remanescentes, as contagens de plaquetas normalizaram-se com tratamento continuado. Neste estudo, a probabilidade de trombocitopenia pareceu aumentar significativamente em concentrações totais de valproato ³ 110 mcg/ml (mulheres) ou a 135 mcg/ml (homens). Evidência de hemorragia lesão ou um distúrbio de hemostasia/coagulação é uma indicação para redução da dose ou descontinuação da terapia. O benefício terapêutico que pode acompanhar as maiores doses deverá; portanto, ser considerado contra a possibilidade de maior incidência de eventos adversos. Por causa de relatos de trombocitopenia, inibição da fase secundária da agregação plaquetária e os parâmetros anormais de coagulação (por exemplo baixo fibrinogênio), contagem de plaquetas e testes de coagulação são recomendados antes do início da terapia e em intervalos periódicos. Isto é recomendado para pacientes que estão recebendo divalproato de sódio antes da cirurgia planejada. Pancreatite: casos de pancreatite envolvendo risco à vida foram relatados tanto em crianças como em adultos que receberam valproato. Alguns desses casos foram descritos como hemorrágicos com rápida progressão dos sintomas iniciais para óbito. Alguns casos ocorreram logo após o início do uso, mas também após vários anos de uso. O índice baseado nos casos relatados, excede o esperado na população em geral e houve casos nos quais a pancreatite ocorreu após nova tentativa com o valproato. Em estudos clínicos ocorreram dois casos de pacientes em 2416 pacientes sem etiologia alternativa. Pacientes e responsáveis devem ser advertidos para dor abdominal, náusea, vômitos e/ou anorexia que podem ser sintomas de pancreatite, requerendo avaliação médica imediata. Se for diagnosticada pancreatite, o valproato deverá ser descontinuado. O tratamento alternativo para a condição médica subjacente deve ser iniciado conforme clinicamente indicado. Carcinogênese, mutagênese e fertilidade: Observou-se aumento estatisticamente significante de fibrossarcomas subcutâneos em ratos Sprague Dawlay, que recebiam altas doses de valproato por dois anos e de adenomas pulmonares benignos relacionados com a dose, em camundongos machos. O significado desses achados para os humanos não é conhecido no momento. Estudos com valproato, usando sistemas bacterianos e mamíferos, não evidenciaram potencial mutagênico, efeitos letais dominantes em camundongos, nem o aumento na freqüência de aberrações cromossômicas (SCE) em um estudo citogenético in vivo em ratos. Aumento na frequência de aberrações nas cromátides irmãs foi relatado em um estudo de crianças epiléticas recebendo valproato, mas esta associação não foi observada em estudos conduzidos com adultos. Houve algumas evidências de que a freqüência de SCE poderia estar associada com epilepsia. O significado biológico desse aumento não é conhecido. O efeito do valproato no desenvolvimento testicular e na produção espermática de fertilidade em humanos não é conhecido. Sonolência: num estudo duplo-cego multicêntrico com valproato em pacientes idosos com demência (idade média = 83 anos de idade), as doses foram aumentadas em 125 mg/dia para uma dose alvo de 20 mg/Kg/dia. Uma proporção significativamente mais alta de pacientes que receberam valproato apresentou sonolência comparados ao placebo e, embora não estatisticamente significante, houve maior proporção de pacientes com desidratação. Descontinuações devido a sonolência foram também significativamente mais altas do que com placebo. Em alguns pacientes com sonolência (aproximadamente a metade) houve consumo nutricional reduzido associado a perda de peso. Houve uma tendência dos pacientes que apresentaram esses eventos de ter menor concentração basal de albumina, menor depuração de valproato e maior uréia sangüínea. Em pacientes idosos, a dosagem deveria ser aumentada mais lentamente, com monitorização regular do consumo de líquidos e alimentos, desidratação, sonolência e outros efeitos adversos. Reduções de dose ou descontinuação do valproato deveriam ser consideradas em pacientes com menor consumo de fluidos ou alimentos e em pacientes com sonolência excessiva. Insuficiência hepática: casos de insuficiência hepática resultando em fatalidade têm ocorrido em pacientes recebendo ácido valpróico. Estes incidentes usualmente têm ocorrido durante os primeiros seis meses de tratamento. Hepatotoxicidade séria ou total pode ser precedida por sintomas não específicos como mal-estar, fraqueza, letargia, edema facial, anorexia, vômitos e perda do controle das crises. Em pacientes com epilepsia, a perda de controle de crises também pode ocorrer. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto ao aparecimento desses sintomas. Testes de função hepática deverão ser realizados antes do início da terapia e a intervalos freqüentes após iniciada, especialmente durante os primeiros seis meses. No entanto, os médicos não devem confiar totalmente na bioquímica sérica, uma vez que estes exames podem estar anormais sendo portanto fundamental a realização de história clínica e exames físicos periódicos. Deve-se ter muito cuidado quando valproato for administrado a pacientes com história de doença hepática. Pacientes com múltiplos anticonvulsivantes, crianças, pacientes com doenças metabólicas congênitas, aqueles com doença convulsiva severa associada a retardo mental e pacientes com doença cerebral orgânica podem ter um risco particular. A experiência tem demonstrado que crianças abaixo de dois anos de idade têm um risco consideravelmente maior de desenvolver hepatotoxicidade fatal, especialmente aqueles com condições anteriormente mencionadas. Os benefícios da terapia devem ser avaliados em relação aos riscos. Devido ao maior risco de hepatotoxicidade em crianças com menos de dois anos de idade, recomenda-se que o valproato seja usado como agente único. Acima deste grupo de idade, a experiência em epilepsia tem indicado que a incidência de hepatotoxicidade fatal decresce consideravelmente em pacientes mais velhos. A medicação deve ser descontinuada imediatamente na presença de disfunção hepática significante, suspeita ou aparente. Em alguns casos, a disfunção hepática tem progredido apesar da descontinuação do medicamento.