Características farmacológicas epivir solucao

Propriedades farmacodinâmicas: Grupo farmacoterapêutico: análogos de nucleosídeos. A lamivudina é um potente inibidor seletivo da replicação do HIV-1 e HIV-2 in vitro. É também ativo contra isolados clínicos de HIV resistentes a (zidovudina. A lamivudina é metabolizada intracelularmente ao 5’-trifosfato, a molécula ativa, a qual apresenta uma meia-vida intracelular de 16-19 horas. A lamivudina 5’-trifosfato é um fraco inibidor das atividades dependentes do RNA e do DNA da transcriptase reversa do HIV, com principal mecanismo de ação sendo o término da cadeia de transcriptase reversa do HIV. Foi demonstrado que a lamivudina atua de modo aditivo ou sinérgico com outros agentes anti-HIV, sobretudo a zidovudina, inibindo a replicação do HIV em cultura celular. A lamivudina não interfere no metabolismo dos desoxinucleotídeos celulares e exerce pouco efeito sobre o conteúdo de DNA das mitocôndrias e células de mamíferos. In vitro, a lamivudina demonstra baixa citotoxicidade em linfócitos do sangue periférico, linhagens celulares estabelecidas de linfócitos e monócitos macrófagos e em uma variedade de células-mãe medulares. Por conseguinte, a lamivudina possui, in vitro, um alto índice terapêutico. A resistência do HIV-1 à lamivudina envolve o desenvolvimento de uma alteração no aminoácido M184V próximo ao sítio ativo da transcriptase reversa (TR) viral. Esta variante surge tanto in vitro quanto em pacientes infectados pelo HIV-1 tratados com terapia anti-retroviral contendo lamivudina. O mutante M184V apresenta suscetibilidade altamente reduzida à lamivudina e capacidade de replicação viral diminuída in vitro. Estudos in vitro indicam que os isolados virais resistentes à zidovudina podem tornar-se sensíveis a este fármaco quando simultaneamente adquirem resistência à lamivudina. A relevância clínica de tais descobertas ainda não está bem definida. A resistência cruzada conferida pela transcriptase reversa do M184V é limitada à classe de agentes anti-retrovirais inibidores de nucleosideos. A zidovudina e a estavudina mantêm sua atividade anti-retroviral contra o HIV-1 resistente à lamivudina. O abacavir mantém sua atividade anti-retroviral contra HIV-1 resistente à lamivudina, abrigando somente a mutação do M184V. O M184V TR mutante apresenta uma suscetibilidade à didanosina e zalcitabina 4 vezes menor; a significância clínica destas descobertas ainda é desconhecida. Os testes de sensibilidade in vitro ainda não foram padronizados e os resultados podem variar de acordo com fatores metodológicos.Demonstrou-se nos estudos clínicos que a lamivudina em combinação com a zidovudina reduz a carga viral do HIV-1 e aumenta a contagem de células CD4. Os desfechos clínicos indicam que a lamivudina em combinação com a zidovudina isolada, ou em combinação com regimes de tratamento contendo zidovudina, resulta em uma redução significativa do risco de progressão da doença e da mortalidade. Uma redução da sensibilidade in vitro à lamivudina tem sido relatada em vírus isolados de pacientes que receberam terapia com Epivir®. Além disso, há evidências de estudos clínicos de que o Epivir® (lamivudina) mais Retrovir®(zidovudina) retardam o aparecimento de vírus isolados resistentes à zidovudina em indivíduos que não receberam terapia anti-retroviral prévia. A lamivudina tem sido amplamente usada como um dos componentes da terapia anti-retroviral combinada a outros agentes anti-retrovirais da mesma classe (inibidores da transcriptase reversa nucleosídeos) ou de classes diferentes (inibidores da protease e inibidores da transcritase reversa não nucleosídeos). Terapias anti-retrovirais múltiplas contendo lamivudina têm demonstrado efetividade tanto em pacientes que nunca receberam terapia anti-retroviral, como naqueles que apresentam o vírus contendo mutações do M184V. A relação entre a suscetibilidade do HIV in vitro à lamivudina e a resposta clínica à terapia ainda se encontra em fase de investigação. Propriedades farmacocinéticas: Absorção A lamivudina é bem absorvida a nível gastrintestinal e a biodisponibilidade da droga por via oral em adultos situa-se normalmente entre 80 e 85%. Após administração oral, o tempo médio (Tmax ) para atingir a concentração sérica máxima (Cmax ) é de cerca de 1 hora. Em doses terapêuticas, isto é, 4 mg/kg/dia (em 2 doses, com intervalo de 12 horas), a Cmax é da ordem de 1-1,9mcg/mL. Não há necessidade de nenhum ajuste da dose quando a lamivudina é administrada junto com alimentos, visto não haver alteração da sua biodisponibilidade (baseada na AUC), mesmo tendo sido observado um atraso do Tmax e redução da Cmax (redução de até 47%). Distribuição A partir de estudos com o medicamento por via intravenosa, foi constatado ser o volume médio de distribuição de 1,3 l/kg e a meia-vida terminal média de eliminação de 5 a 7 horas. A lamivudina exibe farmacocinética linear na faixa de doses terapêuticas e caracteriza-se por sua baixa ligação à principal proteína plasmática, a albumina. Dados limitados demonstraram que a lamivudina penetra no sistema nervoso central e atinge o líquido cefalorraquidiano (LCR). A relação média entre a concentração de lamivudina no LCR e no soro dentro de 2 a 4 horas após a administração oral foi de cerca de 0,12. Desconhece-se o verdadeiro grau de penetração ou a relação com qualquer eficácia clínica. Metabolismo e eliminação O clearance sistêmico médio da lamivudina é de aproximadamente 0,32 l/h/kg, com clearance predominantemente renal (> 70%) através de secreção tubular ativa (sistema de transporte catiônico orgânico), porém com pouco metabolismo hepático (< 10%). A molécula ativa, lamivudina trifosfato intracelular, possui uma meia vida prolongada na célula (16 a 19 horas), comparada à meia vida da lamivudina plasmática (5 a 7 horas). Em 60 voluntários adultos sadios, o Epivir® 300mg administrado uma vez ao dia demonstrou ser farmacocineticamente equivalente, no estado de equilíbrio, ao Epivir® 150mg administrado duas vezes ao dia, em relação à AUC24 e à Cmax do trifosfato intracelular. A probabilidade de interação medicamentosa adversa entre a lamivudina e outros produtos medicinais é baixa devido ao seu metabolismo, à limitada ligação às proteínas plasmáticas e à eliminação quase total da droga por via renal na sua forma inalterada. Farmacocinética em pacientes com insuficiência renal Em pacientes com insuficiência renal, a concentração plasmática de lamivudina (Área sob a curva- AUC) é aumentada devido à diminuição do clearance. A dosagem de lamivudina deverá ser reduzida para os pacientes com clearance da creatinina <50 mL/minuto (Ver Posologia). Farmacocinética em pacientes com insuficiência hepática Os dados obtidos em pacientes com insuficiência hepática moderada a grave demonstram que a farmacocinética da lamivudina não é afetada de maneira significativa pelo comprometimento hepático.Farmacocinética em crianças De uma forma geral, a farmacocinética em crianças é semelhante a dos adultos. Entretanto, a biodisponibilidade absoluta (aproximadamente 55-65%) é reduzida em crianças menores de 12 anos de idade. Além disso, o clearance é aumentado em crianças muito novas e diminui com a idade, aproximando-se dos valores de referência para os adultos por volta dos 12 anos de idade. Por esta razão, recomenda-se uma dose maior para pacientes pediátricos entre 3 meses e 12 anos de idade (8 mg/kg/dia), o que irá proporcionar uma exposição comparável à dose recomendada para adultos (150 mg, duas vezes ao dia). Existem dados farmacocinéticos limitados para pacientes com menos de 3 meses de idade. Em neonatos com uma semana de idade, o clearance da lamivudina oral é reduzido se comparado com pacientes pediátricos, provavelmente pela função renal imatura e absorção variável. Portanto, para alcançar uma concentração similar à de adultos e crianças, a dose recomendada para neonatos é de 2 mg/kg, duas vezes ao dia. Entretanto, não existem dados disponíveis em neonatos acima de uma semana de idade. Farmacocinética em idosos Não há dados farmacocinéticos em pacientes com mais de 65 anos de idade. Farmacocinética durante a gravidez A farmacocinética da lamivudina é similar a de mulheres adultas não-grávidas. Em humanos, de acordo com a transmissão passiva da lamivudina através da placenta, a concentração plasmática de lamivudina no recém-nascido é similar à da mãe e a do soro do cordão umbilical no parto.