Náusea, com ou sem vômito, e exantema cutâneo, reações de sensibilidade cutânea mais graves, tais como eritema multiforme bolhoso (Síndrome de Stevens-Johnson) e necrólise epidérmica tóxica (Síndrome de Lyell) em pouca freqüência. Fotosensibilidade, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia e, menos comumente, agranulocitose, anemia megaloblástica e púrpura, anemia aplástica, anemia hemolítica e metahemoglobinemia. Espectrin pode ocasionar hemólise em certos pacientes suscetíveis com G-6-PD deficiente. Elevação de transaminases séricas e no nível de bilirrubina. Icterícia e necrose hepática, muito raramente, foram relatadas, podendo ser fatais. Meningite asséptica foi reportada na administração associada de trimetoprima/ sulfametoxazol. Caso ocorra sinais de depressão de medula óssea, deve ser dado ao paciente suplemento de folinato de cálcio (5-10mg/dia). Alterações na função renal, incluindo casos de nefrite, foram reportados raramente após administração de trimetoprima/sulfametoxazol. Reações alérgicas incluindo doença plasmática, anafilaxia, micardite alérgica, angioedema e febre raramente foram relatados. Periarterite nodosa e lúpus eritematoso sistêmico também foram documentados. Tosse, redução da respiração e infiltrado pulmonar foram relatados. Diarréia e glossite são incomuns. Anorexia, colite pseudomembranosa, pancreatite, atralgia e mialgia foram relatadas. Crescimento de monília é também raro. Foram descritos casos de convulsões, neurite periférica, ataxia, vertigem, tinitus. Houve alguns relatos de ocorrências subjetivas como cefaléia, depressão, tontura e alucinações, mas suas relações com o tratamento não foram comprovadas. Hipercalemia e hiponatremia foram reportados ocasionalmente em pacientes idosos ou em pacientes tomando altas doses.