Características farmacológicas estavudina

ZERITAVIR contém estavudina, também conhecida como d4T, um nucleosídeo sintético análogo à timidina. É um agente antiretroviral, ativo contra o vírus da imunodeficiência humana (HIV). O nome químico de estavudina é 2’,3’-didehidro-3’deoxitimidina. Estavudina apresenta a seguinte fórmula estrutural:Mecanismo de Ação e Microbiologia A estavudina inibe a replicação do HIV em cultura de células humanas. É fosforilada pelas quinases celulares para o metabólito ativo trifosfato de estavudina. O trifostato inibe a atividade da transcriptase reversa do HIV através da competição com o substrato natural, o trifosfato timidina e através da interrupção da cadeia de DNA seguida de sua incorporação ao DNA viral, devido à ausência do grupo 3′-hidroxil, o qual é necessário para a elongação do DNA. O trifosfato de estavudina inibe as polimerases ß e a do DNA celular e reduz significativamente o DNA mitocondrial. A polimerase ? do DNA celular também é sensível a inibição pelo trifosfato de estavudina. Uma cepa de HIV isolada por via in vitro sofreu mutação no resíduo do aminoácido 75 e demonstrou sensibilidade reduzida à estavudina. Contudo, este fenótipo resistente parece ser específico da cepa, desde que a substituição 75 apresenta-se com freqüência de 1 a 2% em isolados clínicos e estes isolados permanecem sensíveis à estavudina. A avaliação dos dados de pacientes isolados são compatíveis com o desenvolvimento lento de níveis modestos de resistência. Nenhuma alteração de aminoácido foi identificada nos isolados clínicos que resultassem em resistência específica à estavudina. A estavudina é, contudo, afetada pela resistência multi-droga associada a mutações como Q151M. A relação entre a sensibilidade in vitro do HIV à estavudina e à resposta clínica a terapia não está bem estabelecida. Do ponto de vista clínico, ZERITAVIR foi estudado em várias combinações com outras classes de drogas anti-retrovirais, a combinação de zidovudina com ZERITAVIR não é recomendada (vide PRECAUÇÕES/Interações medicamentosas). Ambas as drogas são fosforiladas pela mesma enzima celular (timidina quinase), que preferencialmente fosforila a zidovudina, dessa forma diminuindo a fosforilação da estavudina para a sua forma ativa de trifosfato. Com base em teste in vitro, a fosforilação da estavudina também demonstrou ser inibida a concentrações relevantes pela doxorrubicina e a ribavarina. Atividade Anti-viral A atividade anti-viral in vitro de estavudina foi medida em células sangüíneas mononucleares periféricas, e linhas de células linfoblastóides. A concentração da droga necessária para inibir a replicação HIV-1 em 50% (IC50) variou de 0,009 a 4 µM em relação a isolados de HIV-1 laboratoriais e clínicos. In vitro, a estavudina demonstrou atividade antagonista aditiva quando em combinação com zidovudina. Estavudina em combinação com abacavir, didanosina, tenofovir, ou zalcitabina demonstrou atividade anti-HIV-1 sinérgica. Ribavirina, a concentrações testadas de 9- 45 µM, reduziu a atividade anti-HIV-1 da estavudina em 2,5-5 vezes. A relação entre a susceptibilidade de HIV-1 à estavudina in vitro e a inibição da replicação de HIV-1 em humanos não foi estabelecida. Resistência à Droga Isolados de HIV-1 com susceptibilidade reduzida à estavudina foram selecionados in vitro (cepa específica) e foram também obtidos de pacientes tratados com estavudina. Análises fenotípicas de isolados de HIV-1 de 61 pacientes recebendo monoterapia prolongada de estavudina (6-29 meses) demonstrou que isolados da pós-terapia de quatro pacientes exibiram valores de IC50 maiores que quatro vezes (faixa entre 7-16 vezes) a média da susceptibilidade pré-tratamento de isolados basais. Destes, isolados de HIV-1 de um paciente continham mutações T215Y e K219E associadas à resistência à zidovudina, e isolados de outro paciente continham mutação Q151M associada à resistência múltipla a nucleosídeos. Mutações no gene RT de isolados de HIV-1 de outros dois pacientes não foram detectadas. A base genética das alterações na susceptibilidade de estavudina não foi identificada.Resistência Cruzada A resistência cruzada entre inibidores da transcriptase reversa de HIV-1 foi observada. Muitos estudos demonstraram que o tratamento prolongado com estavudina pode selecionar e/ou manter mutações associadas à resistência à zidovudina. Isolados de HIV-1 com uma ou mais mutações associadas à resistência à zidovudina (M41L, D67N, Z70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E)exibiram susceptibilidade reduzida a estavudina in vitro. Farmacocinética A farmacocinética de estavudina foi avaliada em pacientes adultos e pediátricos infectados por HIV (Tabelas 1-3). As concentrações plasmáticas máximas (Cmax) e a área sob a curva de concentração plasmática x tempo (AUC) aumentaram proporcionalmente em relação à dose após tanto doses únicas quanto doses múltiplas abrangendo de 0,03 a 4mg/kg. Não há acúmulo significativo de estavudina com administração repetida a cada 6, 8 ou 12 horas. – Adultos A estavudina é rapidamente absorvida após administração oral. A biodisponibilidade absoluta média é 86,4%. Os picos de concentração plasmática (Cmax) ocorrem em até 1 hora após a administração e aumentam de maneira relacionada com a dose. Não foi observado acúmulo significativo de estavudina com administrações repetidas a cada 6, 8 ou 12 horas. O trifosfato de estavudina tem uma meia-vida intracelular de 3,5 horas nas células T e nas células mononucleares do sangue periférico. Um estudo em pacientes com infecção pelo HIV, assintomáticos, demonstrou que a exposição sistêmica (área sob a curva de concentração plasmática x tempo [AUC]) é similar se a estavudina for administrada sob condições de jejum ou após uma refeição padronizada rica em gordura.Insuficiência Hepática Dados sobre a formulação de liberação imediata indicam que a farmacocinética da estavudina em pacientes com insuficiência hepática é semelhante àquela em pacientes com função hepática normal. Além disso, a farmacocinética de estavudina não foi alterada em cinco pacientes não infectados por HIV com insuficiência hepática secundária à cirrose (Classificação Child-Pugh B ou C) após administração de dose única de 40mg. Desta forma, não é necessário ajuste inicial da dose em pacientes com insuficiência hepática estável (vide POSOLOGIA). Sexo Uma análise da farmacocinética populacional de concentrações de estavudina coletadas durante um estudo clínico controlado em pacientes infectados com HIV recebendo formulação de liberação imediata demonstrou nenhuma diferença clinicamente importante entre homens (n=291) e mulheres (n=27). Raça Uma análise da farmacocinética populacional de concentrações de estavudina coletadas durante um estudo clínico controlado em pacientes infectados com HIV recebendo formulação de liberação imediata demonstrou não haver diferença clinicamente importante associada à raça (n=333 caucasianos, 49 afro-americanos, 41 hispânicos, 1 asiático e outros 4).