Resultados de eficácia ethyol

O programa de estudos clínicos para demonstrar a eficácia e a segurança do ETHYOL incluiu estudos comparativos randomizados e alguns não randomizados. O benefício terapêutico do ETHYOL foi demonstrado pela quimioproteção seletiva em pacientes que receberam cisplatina, agentes alquilantes ou tratamento radioterápico em vários tipos de tumor, sem perda de eficácia antitumoral. As conclusões dos estudos clínicos foram as seguintes: 1) O ETHYOL conferiu proteção contra toxicidade hematológica grave associada com altas doses de cisplatina e/ou agentes alquilantes, resultando em benefícios clínicos significativos para os pacientes. Os pacientes que receberam 910 mg/m2 de ETHYOL antes da cisplatina (100 mg/m2) e da ciclofosfamida (1000 mg/m2) em seguida exigiram um número significativamente menor de hospitalizações (p = 0,004) e permanências mais breves (p = 0,022), devido à sua menor taxa de infecções graves, índice significativamente menor de trombocitopenia grau 3/4 após o primeiro ciclo de quimioterapia com dose completa e granulocitopenia significativamente menos prolongada (p = 0,011), em comparação com pacientes que receberam apenas a quimioterapia. No grupo tratado apenas com a quimioterapia, houve um óbito em decorrência de sepsis e cinco pacientes não completaram o tratamento em decorrência de toxicidade hematológica. Os pacientes que receberam 740 mg/m2 de ETHYOL antes da ciclofosfamida (1000 mg/m2) apresentaram “nadires” de granulócitos menos graves (média de 1244/mm3 vs 501/mm3, p < 0,001) e recuperação significativamente mais rápida da granulocitopenia (média de 2,2 vs 5,4 dias; p < 0,001) e da leucopenia (2,5 vs 4,7 dias; p = 0,022,) em comparação com um ciclo de tratamento prévio apenas com a ciclofosfamida nos mesmos 21 pacientes. Nenhum paciente apresentou febre ou sepsis quando houve o pré-tratamento com o ETHYOL em comparação com 3/21 (14%) dos pacientes quando receberam apenas a ciclofosfamida, que apresentaram febre associada com neutropenia e necessitaram de hospitalização e antibióticos. Além disso, dois pacientes do grupo desenvolveram trombocitopenia ao receber apenas a ciclofosfamida, contra nenhum paciente do grupo submetido ao tratamento prévio com o ETHYOL. Pacientes com câncer colorretal que receberam 910 mg/m2 de ETHYOL antes da mitomicina (20 mg/m2) desenvolveram menos trombocitopenia significativamente, tanto em frequência (p = 0,0098) como em gravidade (p = 0,014), em comparação com pacientes tratados apenas com a mitomicina-C. 2) ETHYOL conferiu proteção contra ototoxicidade, neurotoxicidade e nefrotoxicidade relacionadas à cisplatina. Pacientes com câncer ovariano avançado foram randomizadas em duas coortes de 121 pacientes de modo a receber 910 mg/m2 de ETHYOL antes de cada um de 6 ciclos de cisplatina (100 mg/m2) e ciclofosfamida (1000 mg/m2), em comparação com pacientes que receberam apenas a quimioterapia. Em cada coorte, o pré-tratamento com o ETHYOL reduziu significativamente a toxicidade renal cumulativa associada com a cisplatina, avaliada por uma menor proporção de pacientes com perda = 40% na depuração de creatinina a partir dos valores pré-tratamento (ver Tabela 1 abaixo), ou pela proporção com elevações prolongadas nos níveis séricos de creatinina (> 1,5 mg/dL), ou hipomagnesemia grave. Um número menor de pacientes que receberam o ETHYOL descontinuaram o tratamento em decorrência de nefrotoxicidade e um número significativamente menor apresentou aumento prolongado nos níveis séricos de creatinina (p = 0,040). A toxicidade neurológica, incluindo manifestação de ototoxicidade por perda auditiva, também apresentou redução significativa (p = 0,022). A eficácia citoprotetora resultou na aceitação de uma dose cumulativa média mais alta de cisplatina. Quimioterapia para câncer ovariano Um estudo controlado randomizado comparou seis ciclos de ciclofosfamida 1000 mg/m2 e cisplatina 100 mg/m2 com ou sem pré-tratamento com ETHYOL a 910 mg/m2, em duas coortes sucessivas de 121 pacientes com câncer ovariano avançado. Em ambas as coortes, após múltiplos ciclos de quimioterapia, o pré-tratamento com o ETHYOL reduziu significativamente a toxicidade renal cumulativa associada com a cisplatina, avaliada pela proporção de pacientes que apresentou diminuição = 40% na depuração de creatinina a partir dos valores pré-tratamento, elevações prolongadas nos níveis séricos de creatinina (> 1,5 mg/dL) ou hipomagnesemia grave. As análises de subgrupo sugeriram que o efeito do ETHYOL esteve presente em pacientes que haviam recebido antibióticos nefrotóxicos, ou que apresentavam diabetes ou hipertensão preexistentes (e que, dessa forma, poderiam apresentar risco aumentado de nefrotoxicidade significativa), bem como em pacientes que não apresentavam esses riscos. Análises selecionadas dos efeitos do ETHYOL na redução da toxicidade renal cumulativa da cisplatina no estudo randomizado de câncer ovariano são apresentadas nas Tabelas 1 e 2 abaixo. No estudo randomizado de câncer ovariano, ETHYOL não apresentou efeito detectável sobre a eficácia antitumoral da quimioterapia com cisplatina-ciclofosfamida. As taxas de resposta objetiva (incluindo taxa de remissão completa confirmada patologicamente), tempo para progressão e duração da sobrevida foram todos semelhantes nos grupos de estudo do ETHYOL e controle. A tabela abaixo resume os principais achados de eficácia do estudo randomizado de câncer ovariano. Radioterapia para câncer de cabeça e pescoço Um estudo controlado randomizado de radioterapia fracionada convencional (1,8 Gy – 2,0 Gy/dia por 5 dias/semana por 5-7 semanas) com ou sem ETHYOL, administrado a uma dose de 200 mg/m2 na forma de infusão intravenosa. de 3 minutos 15-30 minutos antes de cada fração de radiação, foi conduzido em 315 pacientes com câncer de cabeça e pescoço. Foi exigido que os pacientes tivessem pelo menos 75% de ambas as glândulas parótidas no campo de radiação. A incidência de xerostomia Grau 2 ou superior aguda (90 dias ou antes a partir do início da radioterapia) e tardia (9-12 meses após a radioterapia), avaliada pelos Critérios de Escores de Morbidade Aguda e Tardia do RTOG, foi reduzida significativamente nos pacientes que receberam ETHYOL (Tabela 4). Em um ano após a radioterapia, a coleta de saliva total após a radioterapia revelou que, em um número maior de pacientes submetidos ao ETHYOL houve produção de saliva > 0,1 g (72% vs 49%). Além disso, a produção mediana de saliva em um ano foi superior nos pacientes que receberam o ETHYOL (0,26 g vs 0,1 g). As coletas de saliva estimulada não revelaram diferenças entre os braços de tratamento. Essas melhoras na produção de saliva foram sustentadas pelas respostas subjetivas dos pacientes a um questionário relacionado à secura oral. No estudo randomizado de câncer de cabeça e pescoço, o controle locorregional, a sobrevida livre de doença e a sobrevida total foram todos comparáveis nos dois grupos de tratamento após um ano de acompanhamento (ver Tabela 5). Indicações Quimioterapia: ETHYOL é indicado para proteção contra toxicidade hematológica induzida por agentes quimioterápicos que se ligam ao DNA (agentes alquilantes clássicos, como a ciclofosfamida, e não-clássicos, como a mitomicina-C e análogos da platina). É também indicado como proteção contra toxicidades não-hematológicas, agudas e cumulativas (nefro, neuro e ototoxicidade) associadas à terapia à base de platina; é indicado para proporcionar melhor adesão a esses tipos de tratamento quimioterápico. ETHYOL é indicado para reduzir a neutropenia relacionada com o risco de infecção (por exemplo neutropenia febril) decorrente da associação de ciclofosfamida e cisplatina em pacientes com carcinoma de ovário avançado (FIGO estágios III ou IV). ETHYOL é indicado para a proteção de pacientes com tumores sólidos avançados originários de células não-germinativas portadores de nefrotoxicidade cumulativa decorrente do tratamento à base de cisplatina, cuja dose varie de 60 a 120 mg/m2, associada à hidratação adequada. Radioterapia: ETHYOL é indicado em associação com o tratamento padrão de radioterapia fracionada para câncer de cabeça e pescoço na proteção contra a xerostomia aguda ou tardia.