Características farmacológicas eutonis

Grupo farmacoterapêutico, código ATC
Grupo farmacoterapêutico: ansiolíticos (código ATC: N05B A22).

Mecanismo de ação
A partir de um grande número de investigações eletrofisiológicas, sabe-se que os benzodiazepínicos potencializam as ações do neurotransmissor ácido gama-aminobutírico (GABA) no seu receptor. Acredita-se que os benzodiazepínicos produzam seus efeitos evidentes modulando o sistema GABA no cérebro, já que este efeito de reforço GABA foi encontrado em vários sistemas biológicos diferentes.

Farmacodinâmica
Em experimentos com animais, cloxazolam exerce efeitos tranquilizantes, anticonvulsivantes e de habituação.
Investigações neurofisiológicas indicam que as propriedades tranquilizante e anticonvulsivante são devidas à ação inibitória de cloxazolam no sistema límbico e do hipotálamo; a sedação (inibição do sistema de alerta) é menos pronunciada. O cloxazolam apresenta um efeito relaxante muscular menos pronunciado que os tranquilizantes menores adotados como padrão.
Em humanos, as doses terapêuticas de cloxazolam produzem alívio principalmente da ansiedade, do medo, da inquietude, da tensão, da agitação, dos sintomas depressivos e de vários tipos de insônia, não causando, de modo geral, sonolência ou ataxia.
O cloxazolam tem propriedades tranquilizante e anticonvulsivante. Os estudos neurofisiológicos demonstraram que estes dois efeitos são devidos à inibição do sistema límbico e do hipotálamo, os efeitos sedativos (inibição do sistema de alerta) são menos acentuados.
O cloxazolam tem um efeito relaxante muscular menor em comparação com tranquilizantes clássicos. Em doses terapêuticas, cloxazolam elimina principalmente a ansiedade, tensão e vários tipos de insônia, geralmente sem causar sonolência ou ataxia.

Farmacocinética
Absorção
O cloxazolam é rapidamente absorvido após a administração oral de 14C- cloxazolam em humanos e cerca de 50% da droga marcada radioativamente foi excretada na urina. Os estudos de radioatividade realizados em animais confirmaram que mais de 75% da droga é absorvida após a administração oral. Os picos de concentração plasmática do metabólito ativo (CND) são atingidos entre 2 e 3 horas após uma dose de cloxazolam, indicando que a droga sofre rápido metabolismo.

Metabolismo
Duas vias foram identificadas no rápido metabolismo de cloxazolam. A primeira via leva à hidroxilação da droga e, posteriormente, resulta na formação de cloro-N-desmetil diazepam (CND). Este derivado hidróxi é então parcialmente glicuronizado e eliminado na bile. A segunda via leva à formação de um derivado amino-benzofenona que sofre conjugação após clivagem do núcleo diazepínico e é, posteriormente, hidroxilado.
O cloxazolam é rapidamente metabolizado em seu principal metabólito ativo, clordesmetil diazepam (CND), resultando em um nível mensurável baixo do fármaco inalterado no plasma. O metabólito ativo (CND) tem cerca de 1.000 vezes maior afinidade ao receptor benzodiazepínico do que o cloxazolam.

Distribuição
A concentração plasmática máxima do metabolito ativo (CND) atinge 7,79 ± 1,6 ng/mL após a administração oral única de 2 mg cloxazolam. Após três vezes a administração diária de 1 mg de cloxazolam, as concentrações de estado de equilíbrio são atingidas em 8 a 10 dias. As concentrações plasmáticas do metabólito ativo no platô variam de 24 a 26 ng/mL.
A ligação de cloxazolam e seu metabólito ativo, CND, às proteínas plasmáticas, são de 96% e 94%, respectivamente.

Passagem para o leite
Os dados disponíveis referentes a estudos em animais demonstraram que cloxazolam é excretado no leite de ratas. A extrapolação dos resultados em ratos para humanos indica que o lactente pode ingerir no máximo 0,1% da dose materna de cloxazolam. No entanto, não se pode excluir o risco para o lactente (veja “Advertências e Precauções – Mulheres em idade fértil, gravidez, lactação e fertilidade”).

Eliminação
O fármaco é excretado principalmente por via biliar e apenas uma pequena porcentagem da dose (cerca de 18%) é eliminada por via renal. O metabólito ativo, CND, é eliminado em um padrão bioexponencial com uma meia vida de eliminação lenta de cerca de 66 horas. A administração crônica de cloxazolam indica que não há acúmulo da droga e que não há impacto sobre o seu próprio metabolismo.

Populações especiais
Pediátricos
A farmacocinética de cloxazolam não foi estudada nessa população.

Pacientes com disfunção hepática
O principal metabólito ativo de cloxazolam (CND) foi administrado por via oral a 6 pacientes com disfunção hepática e por via intravenosa a 2 pacientes com disfunção hepática. Apesar de existir uma variabilidade considerável nos dados, a maioria dos pacientes com doença hepática mostrou depuração total de CND mais lenta e meia-vida de eliminação prolongada. Embora esses dados tenham sido obtidos após a administração do principal metabólito ativo de cloxazolam, deve-se ter cautela ao administrar cloxazolam nesta população.

Pacientes com disfunção renal
A farmacocinética de cloxazolam não foi estudada nessa população. Entretanto, a meia-vida de eliminação pode ser aumentada e, portanto, deve-se ter cautela ao administrar cloxazolam nesta população.

Dados de segurança pré-clínicos
Estudos agudos, subcrônicos e crônicos em roedores e cães demonstraram que cloxazolam tem baixo grau de toxicidade. A administração de cloxazolam em ratos não demonstrou efeito na fertilidade masculina ou feminina e não houve indicação de efeitos teratogênicos em camundongos, ratas e coelhas grávidas. A diminuição da sobrevida perinatal em ratos foi atribuída ao efeito tranquilizante de cloxazolam sobre a mãe durante o parto e o período pós-natal precoce, uma vez que não se observou nenhum efeito na sobrevivência da prole quando o tratamento foi interrompido antes do parto.
Estudos pré-clínicos com cloxazolam não demonstraram indicação de potencial mutagênico ou carcinogênico.