Características farmacológicas ezetrol

FARMACOLÓGICAS
Características Químicas EZETROLTM é quimicamente descrito como 1-(4-fluorofenil)-3(R)-[3-(4-fluorofenil)-3(S)-hidroxipropil]- 4(S)-(4-hidroxifenil)-2-azetidinona. A fórmula empírica é C24H21F2NO3. Seu peso molecular é 409,4 e sua fórmula estrutural é a seguinte: A ezetimiba é um pó branco, cristalino, largamente a muito solúvel em etanol, metanol e acetona, e praticamente insolúvel em água. Tem um ponto de fusão de aproximadamente 163°C e é estável em temperatura ambiente.
FARMACOLOGIA CLÍNICA
Mecanismo de Ação
EZETROLTM é ativo e potente por via oral e apresenta mecanismo de ação exclusivo, que difere de outras classes de compostos redutores do colesterol (por exemplo, vastatinas, seqüestrantes de ácidos biliares [resinas], derivados do ácido fíbrico e fitosteróis). A ezetimiba localiza-se na borda em escova dos enterócitos do intestino delgado, onde inibe a absorção do colesterol, promovendo redução do aporte de colesterol do intestino para o fígado. Isto leva à redução do estoque de colesterol hepático e ao aumento da depuração do colesterol sangüíneo. A ezetimiba não aumenta a excreção de ácido biliar (como os seqüestrantes de ácidos biliares) e não inibe a síntese hepática de colesterol (como as vastatinas). O alvo molecular da ezetimiba é o transportador de esterol, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), o qual é responsável pelo captação de colesterol e fitoesterol do intestino. Em um estudo clínico de 2 semanas que envolveu 18 pacientes hipercolesterolêmicos, EZETROLTM inibiu a absorção intestinal de colesterol em 54% quando comparado ao placebo; ao inibir a absorção do colesterol intestinal, a ezetimiba reduz o aporte de colesterol para o fígado. As vastatinas N O H F F S R S O O H reduzem a síntese hepática de colesterol. Juntos, estes mecanismos distintos promovem redução complementar do colesterol. EZETROLTM, administrado com uma vastatina, reduz o colesterol total (C-total), o colesterol da lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), a apolipoproteína B (Apo B) e os triglicérides (TG) e aumenta o colesterol da lipoproteína de alta densidade (HDL-C) em pacientes com hipercolesterolemia mais do que cada tratamento isoladamente. A administração de EZETROLTM com fenofibrato é eficaz para melhorar os níveis séricos de colesterol total, de LDL-C de Apo B, de triglicérides, de HDL-C e de colesterol não-HDL em pacientes com hiperlipidemia mista. Estudos clínicos demonstram que níveis elevados de colesterol total, LDL-C e Apo B – o principal constituinte protéico da LDL – promovem a aterosclerose humana. Além disso, níveis reduzidos de HDL-C estão associados ao desenvolvimento de aterosclerose. Estudos epidemiológicos estabeleceram que a morbidade e a mortalidade cardiovasculares variam diretamente com o nível de colesterol total e de LDL-C e inversamente com o nível de HDL-C. A exemplo do LDL, lipoproteínas ricas em TG e enriquecidas com colesterol, incluindo as lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL) e as lipoproteínas de densidade intermediária (IDL) e remanescentes, também podem promover aterosclerose. A resposta máxima ou submáxima em geral é obtida em 2 semanas e se mantém durante o tratamento crônico. Inúmeros estudos pré-clínicos foram realizados para determinar a seletividade da ezetimiba na inibição da absorção do colesterol. A ezetimiba inibiu a absorção do [14C]-colesterol sem exercer efeito sobre a absorção de TG, ácidos graxos, ácidos biliares, progesterona, etinilestradiol ou vitaminas lipossolúveis A e D.
Farmacocinética Absorção: após administração oral, a ezetimiba é rapidamente absorvida e extensivamente conjugada a um glicuronídeo fenólico farmacologicamente ativo (glicuronídeo da ezetimiba), cujas concentrações plasmáticas máximas (Cmáx) médias ocorrem em 1 a 2 horas; já para a ezetimiba, estas concentrações são atingidas em 4 a 12 horas. A biodisponibilidade absoluta da ezetimiba não pode ser determinada já que o composto é praticamente insolúvel em meios aquosos próprios para injeção. A administração concomitante de alimentos (com altos teores de gorduras ou sem gordura) não exerceu efeito sobre a biodisponibilidade oral da ezetimiba presente nos comprimidos de 10 mg de EZETROLTM. EZETROLTM pode ser administrado independentemente dos alimentos.
Distribuição: a ezetimiba e o glicuronídeo da ezetimiba estão 99,7% e 88% a 92% ligados às proteínas plasmáticas de seres humanos, respectivamente.
Metabolismo: a ezetimiba é metabolizada principalmente no intestino delgado e no fígado, por meio da conjugação do glicuronídeo (uma reação de fase II) e da excreção biliar subseqüente. Observouse metabolismo oxidativo mínimo (uma reação de fase I) em todas as espécies avaliadas. A ezetimiba e o glicuronídeo da ezetimiba são os principais derivados do fármaco detectados no plasma, constituindo aproximadamente 10% a 20% e 80% a 90% do total, respectivamente. Tanto a ezetimiba quanto o glicuronídeo da ezetimiba são eliminados lentamente do plasma, com evidência de recirculação êntero-hepática significativa. A meia-vida da ezetimiba e do glicuronídeo da ezetimiba é de aproximadamente 22 horas.
Eliminação: após administração oral de [14C]-ezetimiba 20 mg a seres humanos, a ezetimiba total respondeu por cerca de 93% da radioatividade plasmática total. Aproximadamente 78% e 11% da carga radioativa administrada foram recuperados nas fezes e na urina, respectivamente, ao longo de um período de coleta de 10 dias. Após 48 horas, os níveis plasmáticos de radioatividade eram indetectáveis.
Farmacocinética em Populações Especiais Pacientes Pediátricos
A absorção e o metabolismo da ezetimiba são semelhantes em crianças e adolescentes (10 a 18 anos de idade) e adultos. Com base na ezetimiba total, não há diferenças farmacocinéticas entre adolescentes e adultos. Não estão disponíveis dados de farmacocinética na população pediátrica com menos de 10 anos de idade. A experiência clínica em pacientes pediátricos e adolescentes (idades entre 9 e 17 anos) é limitada aos pacientes com HFHo ou sitosterolemia. Pacientes Idosos A
s concentrações plasmáticas da ezetimiba total são, aproximadamente, 2 vezes mais elevadas nos indivíduos idosos (≥65 anos de idade) em relação aos jovens (18 a 45 anos de idade). A redução de LDL-C e o perfil de segurança são comparáveis em indivíduos idosos e jovens tratados com EZETROLTM; portanto, não é necessário ajuste posológico para pacientes idosos. Insuficiência Hepática A
pós uma única dose de 10 mg de ezetimiba, a área sob a curva (AUC) média para a ezetimiba total aumentou aproximadamente 1,7 vez em pacientes com insuficiência hepática leve (escore de Child- Pugh de 5 ou 6) em comparação com indivíduos sadios. Em um estudo de 14 dias no qual se administraram doses múltiplas (10 mg diariamente) a pacientes com insuficiência hepática moderada (escore de Child-Pugh de 7 a 9), a AUC média da ezetimiba total aumentou aproximadamente 4 vezes no 1º dia e no 14º dia em comparação com o observado em indivíduos sadios. Não é necessário ajuste posológico para pacientes com insuficiência hepática leve. Uma vez que os efeitos da exposição aumentada à ezetimiba em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave (escore de Child-Pugh >9) são desconhecidos, a ezetimiba não é recomendada para esses pacientes (veja ADVERTÊNCIAS).
Insuficiência Renal
Após a administração de uma única dose de 10 mg de ezetimiba a pacientes com doença renal grave (n= 8; ClCr médio ≤30 mL/min/1,73 m2), a AUC média da ezetimiba total aumentou aproximadamente 1,5 vez quando comparada àquela de indivíduos sadios (n= 9); esse resultado não é considerado clinicamente relevante. Não é necessário ajuste posológico para pacientes com disfunção renal. Neste mesmo estudo, a exposição à ezetimiba total de um paciente submetido a transplante renal e que estava recebendo múltiplas medicações, inclusive ciclosporina, foi 12 vezes maior.
Sexo
As concentrações plasmáticas da ezetimiba total são discretamente mais elevadas (<20%) em mulheres em relação aos homens. A redução de LDL-C e o perfil de segurança são comparáveis entre homens e mulheres que receberam ezetimiba. Não é necessário, portanto, ajuste posológico com base no sexo.
Raça Não foram demonstradas diferenças quanto à farmacocinética em negros e caucasianos com base em uma metanálise de estudos de farmacocinética.
RESULTADOS DE EFICÁCIA
Hipercolesterolemia Primária Monoterapia
Em dois estudos multicêntricos, duplo-cegos, controlados com placebo, de 12 semanas de duração, que envolveram 1.719 pacientes com hipercolesterolemia primária, EZETROLTM 10 mg reduziu de forma significativa os níveis de colesterol total, LDL-C, Apo B e TG e aumentou os níveis de HDL-C em comparação com o placebo (veja Tabela 1). A redução do LDL–C foi uniforme em todas as idades, sexos, etnias e níveis basais de LDL-C. Além disso, EZETROLTM não exerceu efeito sobre as concentrações plasmáticas das vitaminas lipossolúveis A, D e E ou sobre o tempo de protrombina e não comprometeu a produção de hormônios esteróides adrenocorticais.