Mecanismo de ação:
O aciclovir é um nucleosídeo sintético, análogo dapurina, com atividade inibitória in vitro e in vivo contra os vírus da família herpesvírus, incluindo vírus Herpes simplex (VHS), tipos 1 e 2; vírus Varicella zoster (VVZ); vírus Epstein Barr (VEB) e Citomegalovirus (CMV). Em culturas celulares, o aciclovir tem maior atividade antiviral contra o VHS-1, seguido (em ordem decrescente de potência) pelo VHS-2, VVZ, VEB e CMV.
A atividade inibitória do aciclovir sobre VHS-1, VH S-2, VVZ, VEB e CMV é altamente seletiva. Uma vez que a enzima timidina quinase (TQ) de células normais não-infectadasnão utiliza o aciclovir como substrato, a toxicidade do aciclovir para as células do hospedeiro mamífero é baixa. No entanto, a TQ codificada pelo VHS, VVZ e VEB converte o aciclovir em monofosfato de aciclovir, um análogo nucleosídeo que é, então, convertido em difosfato e, finalmente, em trifosfato, por enzimas celulares. O trifosfato de aciclovir interfere com a DNA- polimerase viral e inibe a replicação do DNA viral, resultando na terminação da cadeia seguida da incorporação do DNA viral.
Efeitos farmacodinâmicos:
A administração prolongada ou repetida de aciclovir em pacientes seriamente imunocomprometidos pode resultar na seleção de cepa s de vírus com sensibilidade reduzida, que podem não responder ao tratamento contínuo com aciclovir.
A maioria das cepas com sensibilidade reduzida, isoladas clinicamente, mostrou-se relativamente deficiente em TQ viral. No entanto, também foram relatadas cepas com TQ viral ou DNA-polimerase alteradas. A exposição do V HS isolado clinicamente ao aciclovir, in vitro, também pode levar ao aparecimento de cepas menossensíveis. A relação entre a sensibilidade do VHS isolado clinicamente, determinada in vitro e a resposta clínica ao tratamento com aciclovir não está bem definida.
Todos os pacientes devem ser orientados, a fim de evitar a potencial transmissão do vírus, particularmente quando há lesões ativas presentes.
Propriedades farmacocinéticas: Absorção
O aciclovir é apenas parcialmente absorvido no intestino. As médias das concentrações
plasmáticas máximas atingidas em estado estável deequilíbrio (C ), após doses de
máx 200mg, administradas a cada quatro horas, foram de 3,1µM (0,7µg/mL) e os níveis plasmáticos mínimos equivalentes (C ) foram de 1,8 µM (0,4µg/mL). Os níveis de C
mín máx correspondentes após doses de 400mg e 800mg, administradas a cada quatro horas, foram de 5,3µM (1,2µg/mL) e 8µM (1,8µg/mL) respectivamente, e os níveis equivalentes de Cmín foram de 2,7µM (0,6µg/mL) e 4µM (0,9µg/mL).
Em adultos, as médias das concentrações plasmáticas máximas atingidas (C ) após
Máx infusão por uma hora de 2,5mg/kg; 5mg/kg; 10mg/kg o u 15mg/kg foram 22,7µM (5,1µg/mL); 43,6µM (9,8µg/mL); 92µM (20,7µg/mL) e 105µM (23,6µg/mL), respectivamente. Os níveis mínimos equivalentes (Cmín), sete horas mais tarde, foram de 2,2µM (0,5µg/mL); 3,1µM (0,7µg/mL); 10,2µM (2,3µg/mL) e 8,8µM (2,0µg/mL), respectivamente.
Em crianças com mais de 1 ano de idade, foram obser vados médias das concentrações plasmáticas máximas (C ) e níveis mínimos (C ) semelhantes quando uma dose de
máx mín
250mg/m2 foi substituída por 5mg/kg, e uma dose de 500mg/m2 foi substituída por 10 mg/kg. Em recém-nascidos (0-3 meses de vida) tratados com doses de 10mg/kg, administradas por um período de infusão de uma hora a cada oito horas, a Cmáx verificada foi de 61,2µM (13,8µg/mL) e a Cmín, de 10,1µM (2,3µg/mL).
Distribuição
Os níveis do fluido cérebro-espinhal são de aproximadamente 50% dos níveis plasmáticos correspondentes. A ligação às proteínas plasmáticas é relativamente baixa (9 a 33%), e não estão previstas interações medicamentosas que envolvam deslocamento do sítio de ligação.
Eliminação
Em adultos, a meia-vida plasmática final do aciclovir, após administração de aciclovir IV por infusão, é de aproximadamente 2,9 horas. A maior parte da droga é excretada inalterada pelos rins. O clearance renal do aciclovir é substancialmente superior ao da creatinina, indicando que a secreção tubular, além da filtração glomerular, contribui para a eliminação renal da droga. A 9-carboximetoximetilguanina é o único metabólito significativo do aciclovir, responsável por 10-15% da dose excretadana urina. Quando o aciclovir é administrado uma hora após 1g de probenecida, a meia-vida final e a área sob a curva de tempo da concentração plasmática estendem-se para 18% e 40%, respectivamente.
Em recém-nascidos (0 a 3 meses de vida) tratados com 10 mg/kg administrados por infusão, durante um período de uma hora a cada oito horas, o tempo de meia-vida terminal foi de 3,8 horas.
Populações de pacientes especiais
Em pacientes com insuficiência renal crônica, verificou-se que a meia-vida final foi de 19,5 horas. A meia-vida média do aciclovir durante a hemodiálise foi de 5,7 horas. Os níveis plasmáticos de aciclovir caíram aproximadamente 60%durante a diálise.
Em idosos, o clearance corporal total cai com o aumento da idade, associado à diminuição no clearance da creatinina, apesar de haver pouca alteração na m eia-vida plasmática final. Os estudos não demonstraram alterações no comportam ento farmacocinético do aciclovir ou da zidovudina quando ambos foram administrados simultaneamente a pacientes infectados pelo HIV.
Características farmacológicas ezopen
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