Características farmacológicas factive

Factive possui como ingrediente ativo o mesilato de gemifloxacino, que é um antibiótico sintético de amplo espectro para administração oral. O gemifloxacino pertence à classe das quinolonas, está disponível em sal mesilato na forma sesquihidratada. Quimicamente, gemifloxacino é descrito como ácido (R-S)-7-[(4Z)-3-(aminometil)-4(metoximino)-1-pirrolidinil]-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-diidro-4oxo-1,8-naftiridina-3-carboxílico.
O sal mesilato é um sólido branco a marrom claro, com peso molecular de 485,49. O gemifloxacino é livremente solúvel a um pH neutro (350µg/ml a 37°C, pH 7,0).
O gemifloxacino possui, in vitro, ação contra uma grande variedade de bactérias Gram-positivas e Gram–negativas. Ele é bactericida com mínimas concentrações (MBCs), geralmente dentro de uma diluição das concentrações inibitórias mínimas (MICs). O gemifloxacino age inibindo a síntese de DNA através da inibição da DNA-girase e da topoisomerase IV (TOPO IV), enzimas essenciais para o crescimento bacteriano. Os Streptococcus pneumoniae que apresentem mutações em ambas as enzimas descritas (duplos mutantes), serão resistentes à maioria das fluoroquinolonas. O gemifloxacino possui a habilidade de inibir ambos os sistemas enzimáticos em nível terapêutico relevante nos S. pneumoniae (direcionamento duplo), e possui valores de MIC que ainda se encontram no intervalo de suscetibilidade de alguns duplos mutantes.
O mecanismo de ação das quinolonas, incluindo o gemifloxacino, é diferente daquele dos macrolídeos, betalactâmicos, aminoglicosídeos ou tetraciclinas. Dessa forma, microrganismos resistentes a essas classes de drogas poderão ser suscetíveis ao gemifloxacino ou outras quinolonas.
Não é conhecida resistência cruzada entre gemifloxacino e as classes de antibióticos acima mencionadas. O principal mecanismo de resistência a fluoroquinolonas se dá pelas mutações na DNA-girase e/ou TOPO IV. A resistência ao gemifloxacino ocorre de forma lenta, por múltiplas etapas de mutações, de forma similar às demais fluoroquinolonas. A frequência de mutações espontâneas é bastante baixa (10-7 para <10-10). Embora resistência cruzada tenha sido descrita com outras fluoroquinolonas, alguns microrganismos resistentes a outras fluoroquinolonas podem ser sensíveis ao gemifloxacino.

O gemifloxacino tem se mostrado ativo contra a maioria das cepas dos seguintes microrganismos, tanto in vitro, quanto em infecções clínicas, como descrito na seção de indicações e uso:
Microrganismos aeróbios Gram-positivos: Streptococcus pneumoniae (incluindo cepas multirresistentes – MDRSP).
Streptococcus pyogenes; Streptococcus viridans; Streptococcus agalactiae; Streptococcus milleri; Streptococcus anginosius; Streptococcus constellatus; Streptococcus mitis; Streptococcus species.Staphylococcus aureus (apenas os meticilino-sensíveis); Staphylococcus epidermidis; Staphylococcus saprophyticus; Staphylococcus haemolyticus; Staphylococcus species.
Enterococcus faecalis; Enterococcus faecium; Enterococcus species.

Microrganismos aeróbios Gram-negativos: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae (algumas cepas são apenas moderadamente suscetíveis), Moraxella catarrhalis, diversos representantes do gênero Enterobacteriaceae, como Escherichia coli e algumas cepas de Pseudomonas aeruginosa. Acinetobacter lwoffi; Klebsiella oxytoca; Legionella pneumophila; Proteus vulgaris.Haemophilus species.
Moraxella species. Klebsiella species. Neisseria gonorrhoeae; Neisseria species. Acinetobacter anitratus; Acinetobacter calcoaceticus; Acinetobacter haemolyticus; Acinetobacterspecies. Citrobacter freundii; Citrobacter koseri; Citrobacter species.
Salmonella species. Shigella species.Enterobacter cloacae; Enterobacter aerogenes; Enterobacter species.Serratia marcescens; Serratia species. Proteus mirabilis; Proteus species. Providencia species. Morganella morganii; Morganella species. Yersinia species. Pseudomonas species. Bordetella pertussis; Bordetella species.

Outros microorganismos: Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae. Coxiella burnetti; Coxiella species. Mycoplasma species. Legionella pneumophila; Legionella species. Chlamydia species. Peptostreptococcus species. Clostridium non-perfringens; Clostridium perfringens; Clostridium species. Fusobacterium species. Porphyromonas species.Prevotella species.

Testes de suscetibilidade:
Técnicas de diluição: Métodos quantitativos são empregados para determinar as concentrações inibitórias mínimas (MICs). Tais MICs fornecem estimativas da suscetibilidade de bactérias a determinados compostos. As MICs podem ser estabelecidas, utilizando um procedimento padronizado, baseado num método de diluição (caldo ou agar) ou equivalente, com concentrações de inóculo e de pó de gemifloxacino padronizadas. As MICs serão interpretadas de acordo com os seguintes critérios:

Para testes de Enterobacteriacea

Para testes de Haemophilus influenzae e parainfluenzaea

a – Este padrão interpretativo é aplicável apenas para teste de suscetibilidade por diluição em caldo com Haemophilus influenzae e parainfluenzae, empregando o Teste Médio de Haemophilus (HTM)1
A falta de dados corrente, acerca de cepas resistentes, impede a definição de qualquer resultado diferente de “Suscetível”. Cepas que gerem resultados de MIC sugestivos de uma categoria “não-suscetível” devem ser enviadas a laboratórios de referência para novos testes.

Para testes de Streptococcus pneumoniaeb

b – Estes padrões interpretativos são aplicáveis apenas para testes de diluição, empregando caldo cátion- ajustado de Mueller-Hinton com 2,5% de lisado de sangue de cavalo.
Um resultado de “suscetível” indica que o patógeno poderá ser inibido caso o antibiótico atinja determinada concentração sanguínea. O resultado “intermediário” indica que o achado poderia ser considerado equivocado, e se o microrganismo não for totalmente suscetível a outras alternativas de tratamento disponíveis, o teste deverá ser repetido. Essa categoria pode representar opção de aplicabilidade em locais do corpo onde ocorra grande concentração da droga, ou situações onde altas doses possam ser empregadas. Essa categoria também representa uma zona neutra, onde pequenos aspectos tecnicamente não-controláveis podem causar diferenças nas interpretações. Um resultado “resistente” indica que o patógeno não será inibido pelo composto em questão nas concentrações sanguíneas usualmente atingíveis, devendo ser buscada outra droga.
Testes padronizados de suscetibilidade requerem o emprego de microrganismos próprios, para controle laboratorial, para verificação de aspectos técnicos dos procedimentos realizados. O pó padronizado de gemifloxacino poderá fornecer os seguintes valores de MIC:

c – Essa variação de controle de qualidade é aplicável apenas ao Haemophilus influenzae ATCC 49247, testado por processo de microdiluição em caldo, empregando o Teste Médio de Haemophilus (HTM).1

d – Essa variação de controle de qualidade é aplicável apenas ao Streptococcus pneumoniae ATCC 49619 quando usados testes de diluição, empregando caldo cátion-ajustado de Mueller-Hinton com 2,5% de lisado de sangue de cavalo.

Técnicas de difusão: Métodos quantitativos que requeiram medições de diâmetros também fornecem estimativas reprodutíveis da suscetibilidade de bactérias a um determinado composto. Um determinado procedimento padronizado2 requer o emprego de concentrações padronizadas de inóculo. Esse método utiliza discos de papel impregnados com 5µg de gemifloxacino, visando testar a suscetibilidade de certos microrganismos. Os resultados foram interpretados, segundo os seguintes critérios:

Para testes de Enterobacteriaceae

Para testes de Haemophilus influenzae e parainfluenzaee

e – Esse padrão de interpretação é aplicável apenas ao Haemophilus influenzae e parainfluenzae, testados por processo de suscetibilidade por difusão em disco, empregando o Teste Médio de Haemophilus (HTM)2
A ausência de dados atuais sobre cepas resistentes impede a definição de qualquer resultado diferente de “suscetível”. Cepas exibindo diâmetros de zona sugestivos de uma categoria “não-suscetível” devem ser enviadas a laboratórios de referência para novos testes.

Para testes com Streptococcus pneumoniaef

f – Os padrões de diâmetro de zona se aplicam apenas a testes, empregando agar Mueller-Hintonsuplementado com 5% de sangue de ovelha desfibrinado e incubado com CO2 a 5%
A interpretação será similar àquela descrita acima para os testes de diluição. Ela envolve correlação do diâmetro, observado no disco teste com a MIC do gemifloxacino.
Assim como para as técnicas padronizadas de diluição, os testes de difusão necessitam de controles com microrganismos de laboratório, a fim de validar os procedimentos. Para técnicas de difusão, discos com 5µg de gemifloxacino fornecerão os seguintes diâmetros em cepas de controle laboratorial:

g – Essa variação de controle de qualidade é aplicável apenas ao Haemophilus influenzae ATCC 49247, testados por processo de difusão em disco, empregando o Teste Médio de Haemophilus (HTM)2

h – Essa variação no controle de qualidade é aplicável apenas ao S. pneumoniae ATCC 49619 testado pelo processo de difusão em disco, empregando agar Mueller-Hilton com 5% de sangue de ovelha desfibrinado e incubado com CO2 a 5%

Farmacocinética: A farmacocinética do gemifloxacino é aproximadamente linear nas doses entre 40 a 60mg. Ocorre uma mínima acumulação de gemifloxacino após doses orais múltiplas de 640mg ao dia por 7 dias (acumulação média de 20%). Após administração oral repetida de doses de 320mg ao dia de gemifloxacino, o equilíbrio (“steady-state”) é atingido no terceiro dia de uso.

Absorção e biodisponibilidade: gemifloxacino, administrado na forma de comprimidos orais, é rapidamente absorvido pelo trato gastrintestinal. Picos de concentração plasmática são observados entre 0,5 e 2 horas após a administração oral do comprimido e a biodisponibilidade absoluta do comprimido de 320mg é em média de 71% (95% IC 60%-84%).
Depois de repetidas doses orais de 320mg em indivíduos saudáveis, a concentração plasmática média ±desvio-padrão (Cmax) e a exposição sistêmica da droga (área sob a curva – AUC- 0-24) foram 1,61 ± 0,51µg/ml (0,70-2,62µg/ml) e 9,93 ± 3 ,07µg.h/ml (4,71-20,1µg.h/ml), respectivamente. Em pacientes com infecções respiratórias e urinárias (n=1423), medidas similares de exposição sistêmica à droga foram determinadas, usando uma avaliação farmacocinética da população (média geométrica da AUC 0-24; 836µg.h/ml; variação de 3,2-47,7µg.h/ml).
A farmacocinética do gemifloxacino não é significativamente alterada quando uma dose de 320mg é administrada com uma refeição rica em gorduras. Assim, FACTIVE pode ser administrado independentemente das refeições.

Distribuição: A ligação in vitro do FACTIVE com proteínas plasmáticas de voluntários saudáveis é de 60 a 70%, sendo independente da concentração. Após doses repetidas, a ligação in vivo com proteínas plasmáticas em idosos e jovens saudáveis, varia de 55% a 73%, não sendo afetada pela idade. Redução na função renal não parece influenciar a ligação proteica do gemifloxacino. A razão de concentração sangue- plasma do gemifloxacino foi de 1,2: 1. A média geométrica para Vdss/F é de 4,18 l/kg (1,66 – 12,12 l/kg). FACTIVE é difusamente distribuído pelo organismo após administração oral. Concentrações de FACTIVE no lavado bronquialveolar excederam àquelas encontradas no plasma.
FACTIVE penetra bem no tecido e nos fluidos pulmonares. Após 5 doses diárias de 320mg de FACTIVE, as concentrações no plasma, nos macrófagos bronquialveolares, líquido de revestimento epitelial e mucosa brônquica após cerca de 2 horas estão na tabela 6

Tabela 6: concentrações de gemifloxacino no plasma e tecidos (dose oral de 320mg)
Metabolismo: O gemifloxacino é metabolizado numa quantidade limitada pelo fígado. O composto inalterado é o componente predominante na detecção da droga no plasma (aproximadamente 65%), ao redor de 4 horas após a tomada. Todos os metabólitos formados são menores (<10% da dose oral administrada); sendo os principais o N-acetil gemifloxacino, o isômero E do gemifloxacino e o carbamil glucoronida do gemifloxacino. As enzimas do Citocromo P450 não exercem papel importante em seu metabolismo, sendo as atividades metabólicas dessas enzimas pouco inibidas pelo gemifloxacino.

Excreção: O gemifloxacino e seus metabólitos possuem duas rotas de excreção. Após a administração de gemifloxacino a voluntários saudáveis, uma média (±DP) de 61 ± 9,55 da dose é excretada nas fezes e 36±9,3% na urina como droga inalterada e metabólitos. O “clearance” renal médio (± DP), após doses repetidas de 320mg, foi de aproximadamente 11,6 ± 3,9l/h (4,6 – 17,6 l/h), o que indica que a secreção ativa está envolvida na excreção renal do gemifloxacino. A média (± DP) de meia-vida de eliminação plasmática (em “steady-state”), após dose de 320mg em indivíduos saudáveis, foi aproximadamente de 7±2 horas (4 a 12 horas).

Populações especiais: Crianças – a farmacocinética do gemifloxacino em crianças não foi ainda estudada.
Idosos – Em adultos, a farmacocinética do gemifloxacino não sofre influência da idade.
Sexo – Não há diferenças significativas de farmacocinética do gemifloxacino entre homens e mulheres, considerando-se as diferenças de peso. Estudos populacionais de farmacocinética após administração de doses de 320mg indicaram que os valores de AUC foram cerca de 10% maiores em mulheres saudáveis do que em homens na mesma condição. Homens e mulheres tiveram valores médios de AUC de 7,98µg.h/ml (3,21 – 42,71µg.h/ml) e 8,80 µg.h/ml (3,33 – 47,73 µg.h/ml), respectivamente. Não são necessárias quaisquer alterações de doses relacionadas ao sexo.
Insuficiência hepática – A farmacocinética após uma única dose de 320mg de gemifloxacino foi estudada em pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh A) e moderada (Child Pugh B). Houve um aumento médio de valores da AUC (0-infinito) de 34% e um aumento na Cmax de 25%, em comparação com indivíduos saudáveis. A farmacocinética de uma única dose de 320mg de gemifloxacino também foi estudada em indivíduos com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C), constatando-se um aumento médio na AUC (0-inf.) de 45% e um aumento médio na Cmax de 41%, em comparação a indivíduos saudáveis.
Esses aumentos médios em valores da farmacocinética em hepatopatas não foram considerados como clinicamente significantes. Não houve aumento significativo na meia-vida de eliminação plasmática na insuficiência hepática leve, moderada ou grave, não sendo necessário qualquer ajuste de doses nesses pacientes (vide “Posologia”).
Insuficiência renal – Resultados de estudos de farmacocinética populacional e de farmacologia clínica com repetidas doses de 320mg indicaram que o clearance de gemifloxacino se encontra reduzido e sua eliminação plasmática prolongada, levando a aumentos médios em valores da AUC em aproximadamente 70% em pacientes com insuficiência renal. Nos estudos de farmacocinética, a Cmax do gemifloxacino não se mostrou alterada em pacientes com insuficiência renal. Ajustes de doses em pacientes com clearance de creatinina ≥40ml/min, não serão necessários (vide “Posologia”). A hemodiálise remove 20 a 30% da dose de gemifloxacino oral do plasma.
Potencial de fotossensibilização – Num estudo de resposta cutânea à radiação ultravioleta e à radiação visível conduzido com 40 voluntários sadios, a mínima dose eritematosa (MED) foi avaliada após a administração de dose única diária de gemifloxacino 160mg, ou gemifloxacino 320mg, ou ciprofloxacino 500mg, duas vezes ao dia, ou placebo por sete dias. Para cinco dos seis comprimentos de onda testados (295 – 430nm), o potencial de fotossensibilidade do gemifloxacino não foi estatisticamente diferente daquele do placebo. No comprimento de onda de 365nm (região do UVA), o gemifloxacino mostrou potencial de fotossensibilidade semelhante ao do ciprofloxacino, ambos maiores do que o do placebo. Reações de fotossensibilização foram relatadas raramente em estudos clínicos com o gemifloxacino (0,039%) (vide “Reações adversas”).