TERAPIA ADJUVANTE DE PACIENTES COM CÂNCER DE MAMA INICIAL: dois estudos randomizados, multicêntricos e abertos avaliaram o uso da epirrubicina na dose de 100 a 120 mg/m2 em combinação com a ciclofosfamida e o fluoruracila no tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama com nódulos axilares positivos e nenhuma evidência de doença metastática (Estágio II ou III)1,3. O estudo MA-51,2 avaliou a dose de 120 mg/m2 de epirrubicina por ciclo em combinação com a ciclofosfamida e com a fluoruracila (esquema denominado CEF-120). Esse estudo randomizou mulheres pré-menopáusicas e perimenopáusicas com um ou mais linfonodos positivos para o esquema de CEF-120 contendo epirrubicina ou para o esquema CMF (ciclofosfamida, metotrexato e fluoruracila). O estudo GFEA-053 avaliou o uso de 100 mg/m2 de epirrubicina por ciclo em combinação com a fluoruracila e com a ciclofosfamida (FEC-100). Esse estudo randomizou mulheres pré e pós-menopáusicas para receberem o esquema FEC-100 ou um esquema de doses mais baixas denominadoFEC-50. No estudo GFEA-05, as pacientes elegíveis deveriam apresentar ≥ 4 nódulos envolvidos com o tumor ou, se apenas 1 a 3 nódulos fossem positivos, deveriam apresentar receptores negativos para estrógenos e para progesterona e um tumor histológico de grau 2 ou 3. Um total de 1281 mulheres participou desses estudos. As pacientes com tumores T4 não foram elegíveis para nenhum dos estudos. A Tabela 1 mostra os esquemas de tratamento que as pacientes receberam. O endpoint primário dos estudos foi sobrevida livre de recidiva, ou seja, o tempo para ocorrência de uma recidiva local, regional, ou distante, ou óbito relacionado à doença. As pacientes com câncer de mama contralateral, com segunda malignidade primária ou óbito por outras causas que não fossem o câncer de mama foram censuradas no momento da última visita antes destes eventos.
Tabela 1. Esquemas Terapêuticos Utilizados nos Estudos de Fase 3 de Pacientes com Câncer de Mama Precoce
| Grupos de Tratamento | Agente | Esquema |
MA-51n=716 | CEF-120 (total, 6 ciclos)2n=356 | ciclofosfamidaepirrubicinafluoruracila | 75 mg/m2 VO, dias 1-14, a cada 28 dias60 mg/m2 IV, dias 1&8, a cada 28 dias500 mg/m2 IV, dias 1&8, a cada 28 dias |
CMF (total, 6 ciclos)n=360 | ciclofosfamidametotrexatofluoruracila | 100 mg/m2 VO, dias 1-14, a cada 28 dias40 mg/m2 IV, dias 1&8, a cada 28 dias600 mg/m2 IV, dias 1&8, a cada 28 dias |
GFEA-053n=565 | FEC-100 (total, 6 ciclos)n=276 | fluoruracilaepirrubicinaciclofosfamida | 500 mg/m2 IV, dia 1, a cada 21 dias100 mg/m2 IV, dia 1, a cada 21 dias500 mg/m2 IV, dia 1, a cada 21 dias |
FEC-50 (total, 6 ciclos)n=289tamoxifeno 30 mg/dia x 3anos, mulherespósmenopáusicas, qualquerstatus de receptor | fluoruracilaepirrubicinaciclofosfamida | 500 mg/m2 IV, dia 1, a cada 21 dias50 mg/m2 IV, dia 1, a cada 21 dias500 mg/m2 IV, dia 1, a cada 21 dias |
1 Em mulheres submetidas a lumpectomia, a radioterapia na mama deveria ser administrada após o término da quimioterapia do estudo.
2 As pacientes também receberam antibioticoterapia profilática com trimetoprima-sulfametoxazol ou fluorquinolona durante o período da quimioterapia.
3 Todas as mulheres deveriam receber radioterapia na mama após o término da quimioterapia.
No estudo MA-5, a idade média da população do estudo era 45 anos. Aproximadamente 60% das pacientes apresentavam 1 a 3 nódulos envolvidos e aproximadamente 40% apresentavam >= 4 nódulos envolvidos pelo tumor. No estudo GFEA-05, a idade média era 51 anos e aproximadamente metade das pacientes eram pós- menopáusicas. Cerca de 17% da população do estudo apresentavam 1 a 3 nódulos positivos e 80% das pacientes apresentavam ≥ 4 linfonodos envolvidos. As características demográficas e do tumor foram bem balanceadas entre os braços de tratamento de cada estudo. Os endpoints de eficácia de Sobrevida Livre de Recidiva (SLR) e de Sobrevida Global (SG) foram analisados utilizando-se os métodos de Kaplan-Meier nas populações de pacientes com intenção de tratamento (ITT) de cada estudo. Os resultados para os endpoints foram inicialmente analisados após até 5 anos de acompanhamento e estes resultados são apresentados no texto a seguir e na Tabela 2. Os resultados após até 10 anos de acompanhamento são apresentados na Tabela 2. No Estudo MA-5, a terapia de combinação contendo epirrubicina (CEF-120) apresentou SLR significativamente mais longa do que a terapia com CMF (as estimativas de 5 anos foram de 62% versus 53%, logrank estratificado para SLR Global p=0,013). A redução estimada do risco de recidiva foi de 24% em 5 anos. A SG também foi maior para o esquema CEF- 120 do que para o esquema com CMF (estimativa de 5 anos de 77% versus 70%; logrank estratificado para SG p=0,043; logrank não estratificado p=0,13). A redução estimada do risco de morte foi de 29% em 5 anos. No Estudo GFEA-05, as pacientes tratadas com um regime com doses maiores de epirrubicina (FEC-100) tiveram uma SLR em 5 anos (65% vs. 52%, logrank para a SLR global p=0,007) e uma SG (76% vs. 65%, logrank para a SG p=0,007) significativamente mais longa que as pacientes que utilizaram o esquema com doses mais baixas(FEC-50). A redução estimada no risco de recidiva foi de 32% em 5 anos. A redução estimada no risco de morte foi de 31% em 5 anos. Resultados de acompanhamento de até 10 anos (acompanhamento médio = 8,8 anos e 8,3 anos, respectivamente para o estudo MA-5 e GFEA-05) são apresentados na Tabela 21,3. Embora os estudos não tenham poder estatístico para análise de subgrupos, no Estudo MA-5 foram observados resultados positivos a favor do CEF-120 vs. CMF na SLR e na SG tanto em pacientes com 1-3 nódulos como nas mulheres com >= 4 linfonodos acometidos. No Estudo GFEA-05, uma melhora na SLR e na SG foi observada tanto em mulheres pré-menopáusicas como nas pós-menopáusicas tratadas com FEC-100 comparado com FEC-503.
Tabela 2. Resultados de Eficácia dos Estudos de Fase 3 de Pacientes com Câncer de Mama Precoce*
| Estudo MA-51,2 | Estudo GFEA-053 |
| CEF-120n = 356 | CMFn = 360 | FEC-100n = 276 | FEC-50n = 289 |
SLR em 5 anos (%) | 62 | 53 | 65 | 52 |
Razão de Risco† | 0,76 | 0,68 |
IC 95% bi-caudal | (0,60, 0,96) | (0,52, 0,89) |
Teste logrank estratificado ** | (p = 0,013) | (p = 0,007) |
SG em 5 anos (%) | 77 | 70 | 76 | 65 |
Razão de Risco† | 0,71 | 0,69 |
IC 95% bi-caudal | (0,52, 0,98) | (0,51, 0,92) |
Teste logrank estratificado** | (p = 0,043)(p não estratificado = 0,13) | (p = 0,007) |
SLR em 10 anos (%) | 51 | 44 | 49 | 43 |
Razão de Risco† | 0,78 | 0,78 |
IC 95% bi-caudal | (0,63, 0,95) | (0,62, 0,99) |
Teste logrank estratificado** | (p = 0,017)(p não estratificado = 0,023) | (p = 0,040)(p não estratificado = 0,09) |
SG em 10 anos (%) | 61 | 57 | 56 | 50 |
Razão de Risco† | 0,82 | 0,75 |
IC 95% bi-caudal | (0,65, 1,04) | (0,58, 0,96) |
Teste logrank estratificado** | (p = 0,100)(p não estratificado = 0,18) | (p = 0,023)(p não estratificado = 0,039) |
* Com base nas estimativas de Kaplan-Meier** As pacientes do estudo MA-5 foram estratificadas por status nodal (1-3, 4-10, e > 10 nódulos positivos), tipode cirurgia inicial (lumpectomia versus mastectomia), e por status do receptor hormonal (ER ou PR positivo (≥10 fmol), ambos negativos (< 10 fmol), ou status desconhecido). As pacientes do estudo GFEA-05 foramestratificadas por status nodal (1-3, 4-10, e > 10 nódulos positivos).† Razão de Risco: CMF: CEF-120 no MA-5, FEC-50: FEC-100 no GEA-05. |
Tabela 3. Probabilidade cumulativa de LMA/SMD em relação às doses cumulativas de epirrubicina e ciclofosfamida
Anos apartir doInício doTratamento | Probabilidade Cumulativa de Desenvolvimento de LMA/SMD% (IC 95%) |
Dose Cumulativa de ciclofosfamida≤ 6.300 mg/m2 | Dose Cumulativa de ciclofosfamida> 6.300 mg/m2 |
Dose Cumulativa deepirrubicina≤ 720 mg/m2n=4760 | Dose Cumulativa deepirrubicina> 720 mg/m2n=111 | Dose Cumulativa deepirrubicina≤ 720 mg/m2n=890 | Dose Cumulativa deepirrubicina> 720 mg/m2n=261 |
3 | 0,12 (0,01-0,22) | 0,00 (0,00-0,00) | 0,12 (0,00-0,37) | 4,37 (1,69-7,05) |
5 | 0,25 (0,08-0,42) | 2,38 (0,00-6,99) | 0,31 (0,00-0,75) | 4,97 (2,06-7,87) |
8 | 0,37 (0,13-0,61) | 2,38 (0,00-6,99) | 0,31 (0,00-0,75) | 4,97 (2,06-7,87) |