Características farmacológicas galvus

GALVUS com posologia, indicações, efeitos colaterais, interações e outras informações. Todas as informações contidas na bula de GALVUS têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes com GALVUS devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.



Grupo farmacoterapêutico
Medicamentos usados na diabetes, inibidores da dipeptidil-peptidase-4 (DPP-4). Código ATC: A10BH02.

Mecanismo de ação
A vildagliptina, um membro da classe dos ativadores das ilhotas pancreáticas, é um inibidor potente e seletivo dadipeptidil-peptidase-4 (DPP-4) que melhora o controle glicêmico. A inibição da DPP-4 pela vildagliptina resulta em um aumento nos níveis endógenos dos hormônios conhecidos como incretinas, GLP-1 (peptídeo glucagon símile 1) e GIP (polipeptídeo insulinotrópico glicose-dependente) tanto no jejum quanto no pós-prandial.

Farmacodinâmica
A administração de vildagliptina resulta em uma rápida e completa inibição da atividade da DPP-4. Em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, a administração de vildagliptina leva à inibição da atividade enzimática da DPP-4 por um período de 24 horas.
Aumentando os níveis endógenos desses hormônios conhecidos como incretinas, a vildagliptina aumenta a sensibilidade das células beta à glicose, resultando em uma melhora da secreção de insulina dependente de glicose. O tratamento com 50 a 100 mg diários em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 melhorou significativamente os parâmetros de avaliação da função das células beta. O nível de melhora da função da célula beta é dependente do grau inicial de sua insuficiência; em indivíduos não diabéticos (glicemia normal), a vildagliptina não estimula a secreção de insulina ou reduz os níveis de glicose.
Através do aumento endógeno nos níveis de GLP-1, a vildagliptina melhora a sensibilidade das células alfa à glicose, resultando em uma secreção de glucagon glicose-apropriada. A redução inapropriada de glucagon que ocorre durante as refeições atenua a resistência insulínica.
O aumento da relação insulina/glucagon na hiperglicemia, devido ao aumento nos níveis das incretinas, resulta na diminuição da produção hepática de glicose no jejum e pós-prandial, levando à redução da glicemia.
O efeito do aumento dos níveis de GLP-1 sobre o retardo do esvaziamento gástrico não é observado no tratamento com a vildagliptina. Adicionalmente, foi observada uma redução na lipemia pós-prandial não mediada pelo efeito da vildagliptina sobre as incretinas e sua ação sobre a melhora da função da ilhota pancreática.

Farmacocinética
Absorção
Após a administração oral no jejum, a vildagliptina é rapidamente absorvida com o pico de concentração plasmática observado a 1,75 horas. A coadministração com alimento diminui levemente a taxa de absorção da vildagliptina, caracterizado pela diminuição de 19% na concentração no pico e atraso no tempo do pico da concentração plasmática de 2,5 horas. Não há alteração na extensão de absorção e o alimento não altera a exposição total (ASC).

Distribuição
A ligação da vildagliptina às proteínas plasmáticas é baixa (9,3%) e a vildagliptina é distribuída igualmente entre o plasma e os eritrócitos. O volume médio de distribuição da vildagliptina no estado de equilíbrio após a administração intravenosa (Vss) é 71 L, sugerindo uma distribuição extravascular.

Biotransformação/metabolismo
O metabolismo é a principal rota de eliminação para a vildagliptina em humanos, totalizando 69% da dose. O principal metabólito, LAY151, é farmacologicamente inativo e é um produto de hidrólise da metade ciano, correspondendo a 57% da dose, seguido pelo produto da hidrólise da amida (4% da dose). A DPP-4 contribui parcialmente para a hidrólise da vildagliptina conforme demonstrado em um estudo in-vivo usando ratos deficientes em DPP-4. A vildagliptina não é metabolizada pelas enzimas do citocromo P450 em extensão quantificável. Estudos in-vitro demonstraram que a vildagliptina não inibe ou induz as enzimas do citocromo P450.

Eliminação
Após a administração oral de vildagliptina-[14C], aproximadamente, 85% da dose é excretada na urina e 15% da dose é recuperada nas fezes. A excreção renal da vildagliptina não transformada corresponde a 23% da dose após a administração oral. Após uma administração intravenosa a voluntários sadios, as depurações totais plasmática e renal da vildagliptina são 41 L/hora e 13 L/hora, respectivamente. A meia-vida média de eliminação após administração intravenosa é aproximadamente 2 horas. A meia-vida média de eliminação após administração oral é aproximadamente 3 horas e é independente da dose.

Linearidade
A vildagliptina é rapidamente absorvida com uma biodisponibilidade oral absoluta de 85%. O pico de concentração plasmática para a vildagliptina e a área sob curva de concentração plasmática versus o tempo (ASC) aumentaram aproximadamente de maneira proporcional à dose dentro da faixa de dose terapêutica.

Populações especiais Gênero
Não foi observada nenhuma diferença na farmacocinética de Galvus® entre voluntários homens e mulheres com uma faixa de diversidade de idade e índice de massa corpórea (IMC). A inibição da DPP-4 pelo Galvus® não foi afetada pelo gênero.

Obesidade
O IMC parece não afetar os parâmetros farmacocinéticos de Galvus®. A inibição da DPP-4 pelo Galvus® não foi afetada pelo IMC.

Insuficiência hepática
O efeito da insuficiência hepática na farmacocinética de Galvus® foi estudado em voluntários com insuficiência hepática leve, moderada e grave baseado na escala Child-Pugh (faixa de 6 para leve a 12 para grave) em comparação com voluntários com função hepática normal. A exposição ao Galvus® (100 mg) após uma dose única em voluntários com insuficiência hepática leve a moderada foi diminuída (20% e 8%, respectivamente), enquanto a exposição ao Galvus® em pacientes com insuficiência hepática grave foi aumentada de 22%. A alteração máxima (aumento e diminuição) da exposição ao Galvus® é ~30%, que não é considerado clinicamente relevante. Não houve correlação entre a gravidade da insuficiência hepática e alterações na exposição ao Galvus®.
O uso de Galvus® não é recomendado a pacientes com insuficiência hepática, incluindo pacientes com níveis pré- tratamento acima de 2,5 vezes o limite superior da normalidade para ALT ou AST.

Insuficiência renal
Devido à experiência limitada em pacientes com doença renal em fase terminal (ESRD) em hemodiálise, Galvus® deve ser utilizado com cautela nesses pacientes (vide “Posologia e modo de usar”). A ASC da vildagliptina aumentou em média 1,4, 1,7 e 2 vezes em pacientes com insuficiência renal leve, moderada e grave, respectivamente, em comparação com indivíduos saudáveis. A ASC dos metabólitos LAY151 aumentou 1,6, 3,2 e 7,3 vezes e a do BQS867 aumentou 1,4, 2,7 e 7,3 vezes em pacientes com insuficiência renal leve, moderada e grave, respectivamente, em comparação com voluntários sadios. Dados limitados de pacientes com doença renal terminal indicaram que a exposição à vildagliptina é semelhante àquela em pacientes com insuficiência renal grave. As concentrações de LAY151 em pacientes com insuficiência renal terminal foi de aproximadamente 2-3 vezes maior do que em pacientes com insuficiência renal grave. Pode ser necessário ajuste posológico em pacientes com insuficiência renal (vide “Posologia e modo de usar”).
A vildagliptina foi removida de forma limitada por hemodiálise (3% em uma sessão de hemodiálise de 3-4 horas, iniciada 4 horas após a dose).

Idosos
Em voluntários sadios idosos (≥70 anos), a exposição total ao Galvus® (100 mg uma vez ao dia) foi aumentada em 32% com elevação de 18% no pico da concentração plasmática comparada a voluntários sadios jovens (18 a 40 anos). Essas alterações não foram consideradas clinicamente relevantes. A inibição da DPP-4 pelo Galvus® não foi afetada pela idade nos grupos etários estudados.

Pacientes pediátricos
Não há dados de farmacocinética disponíveis.

Grupos étnicos
Não houve evidências de que a etnia afete a farmacocinética de Galvus®.

Dados de segurança pré-clínicos
Um estudo de carcinogenicidade de dois anos foi conduzido em ratos com doses orais de até 900 mg/kg (aproximadamente 200 vezes a exposição humana na dose máxima recomendada). Não foi observado nenhum aumento na incidência de tumores atribuídos à vildagliptina. Um estudo de carcinogenicidade de dois anos foi conduzido em camundongos com doses orais de até 1.000 mg/kg (aproximadamente 240 vezes a exposição humana na dose máxima recomendada). A incidência de tumor mamário aumentou em camundongos fêmeas quando os camundongos receberam até 150 vezes a dose prevista de vildagliptina para uso em humanos, mas não quando esta dose foi até 60 vezes a dose prevista de vildagliptina para uso em humanos. A incidência de hemangiosarcoma foi aumentada em camundongos machos tratados com doses 42 a 240 vezes a exposição máxima de vildagliptina para humanos e em camundongos fêmeas, com doses 150 vezes maiores que a máxima prevista para humanos. Não foi observado nenhum aumento significativo na incidência de hemangiosarcoma quando utilizadas doses de até 16 vezes em camundongos machos e aproximadamente 60 vezes em fêmeas, daquelas exposições máximas para humanos.
A vildagliptina não foi mutagênica em uma variedade de testes de mutagenicidade incluindo um ensaio de Ames para mutação bacteriana reversa e um ensaio de aberração cromossomal de linfócitos humanos. Testes micronucleares da medula óssea oral tanto em ratos quanto em camundongos não revelaram potencial clastogênico ou anogênico até 2.000 mg/kg ou aproximadamente 400 vezes a exposição máxima para humanos. Um ensaio cometa in-vivo com fígado de camundongos usando a mesma dose também foi negativo.
Em um estudo de toxicologia de 13 semanas em macacos cynomolgus, foram observadas lesões de pele nas doses ≥5 mg/kg/dia. Isso foi consistentemente localizado nas extremidades (mãos, pés, orelhas e rabo). Na dose de 5 mg/kg/dia (aproximadamente equivalente à dose humana de exposição ASC na dose de 100 mg) foram observadas apenas bolhas. Isso foi reversível apesar do tratamento ter sido continuado e não foram associados às anormalidades histopatológicas. Foram notadas esfoliação, descamação, fragilidade cutânea e úlceras na cauda com alterações histopatológicas correlacionadas nas doses ≥20 mg/kg/dia (aproximadamente 3 vezes a exposição humana ASC na dose de 100 mg). Foram observadas lesões necróticas no rabo nas doses ≥80 mg/kg/dia. Deve-se ressaltar que a vildagliptina exibe uma potência farmacológica significativamente maior em macacos em comparação aos humanos. As lesões na pele não foram reversíveis em macacos tratados com dose 160 mg/kg/dia durante um período de recuperação de 4 semanas. Lesões de pele não foram observadas em outras espécies de animais ou em humanos tratados com vildagliptina.