Resultados de eficácia galvus

Mais de 15.000 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 participaram de estudos clínicos, duplo-cegos, placebo- e ativo- controlados até mais de 2 anos de duração. Nesses estudos, a vildagliptina foi administrada a mais de 9.000 pacientes em doses diárias de 50 mg uma vez ao dia, 50 mg duas vezes ao dia ou 100 mg uma vez ao dia. Mais de 5.000 pacientes homens e mais de 4.000 pacientes mulheres receberam vildagliptina 50 mg uma vez ao dia ou 100 mg diários. Mais de 1.900 pacientes recebendo vildagliptina 50 mg uma vez ao dia ou 100 mg diários eram maiores ou tinham 65 anos de idade. Nesses estudos, a vildagliptina foi administrada como monoterapia em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 virgens de tratamento ou em combinação em pacientes não controlados adequadamente por outros medicamentos antidiabéticos1, 2,3.
No geral, a vildagliptina melhorou o controle glicêmico quando administrada em monoterapia ou em combinação com metformina, sulfonilureia ou tiazolidinediona, com insulina ou em combinação tripla com metformina e sulfonilureia conforme relevante redução clínica da HbA1c demonstrada ao término dos estudos (vide Tabela 1)1, 2, 4.
Em estudos clínicos, a magnitude das reduções da HbA1c com vildagliptina foi maior em pacientes com HbA1c iniciais mais elevadas.
Em um estudo de 52 semanas (LAF2309), a vildagliptina (100 mg/dia) reduziu os níveis iniciais de HbA1c em -1%comparado a -1,4% para a metformina (titulada a 2 g/dia). Pacientes tratados com vildagliptina relataram significativamente menor incidência de reações adversas gastrintestinais versus aqueles tratados com metformina1.
Em um estudo de 24 semanas (LAF2327), a vildagliptina (100 mg/dia) foi comparada à rosiglitazona (8 mg uma vez ao dia). As reduções médias foram de -1,1% com vildagliptina e -1,3% com rosiglitazona em pacientes com HbA1c inicial média de 8,7%. Pacientes recebendo rosiglitazona apresentaram um aumento médio de peso (+ 1,6 kg), enquanto aqueles recebendo vildagliptina não apresentaram ganho de peso (-0,3 kg). A incidência de edema periférico foi menor no grupo recebendo vildagliptina quando comparado ao grupo em rosiglitazona (2,1% vs. 4,1%, respectivamente)1.
Em um estudo de 24 semanas (LAF2354), vildagliptina (50 mg duas vezes ao dia) foi comparada à pioglitazona (30 mg uma vez ao dia) em pacientes controlados inadequadamente com metformina. Reduções médias a partir da HbA1cinicial de 8,4% foram de -0,9% com a adição vildagliptina à metformina e de -1,0% com a adição da pioglitazona à metformina. O decréscimo foi maior (-1,5%) em pacientes com HbA1c inicial >9,0% em ambos grupos de tratamento. Pacientes que receberam pioglitazona associada à metformina tiveram aumento no peso de 1,9 kg. Pacientes que receberam vildagliptina em associação à metformina tiveram aumento de peso de 0,3 kg. No estudo de extensão de 28 semanas, os resultados de redução de HbA1c foram similares entre grupos de tratamento e diferenças no peso corpóreo foram aumentadas5.
Em um estudo de longa duração de até mais de 2 anos (LAF2308), a vildagliptina (100 mg/dia) foi comparada à glimepirida (até 6 mg/dia) em pacientes tratados com metformina. Após 1 ano, reduções médias na HbA1c foram -0,4%com vildagliptina associada à metformina e -0,5% com glimepirida associada à metformina. Houve redução média de 0,2 kg quando a vildagliptina foi adicionada ao tratamento com metformina e aumento de 1,6 kg com a adição de glimepirida. A incidência de hipoglicemia foi significativamente mais baixa no grupo da vildagliptina (1,7%) comparado ao grupo da glimepirida (16,2%). Ao final do estudo (2 anos), a HbA1c foi similar aos valores iniciais em ambos grupos de tratamento e as mudanças no peso corpóreo e diferenças na hipoglicemia foram mantidas6.
Em um estudo de longa duração de até mais de 2 anos (LAF2310), a vildagliptina (50 mg duas vezes ao dia) foi comparada à gliclazida (até 320 mg/dia). Após 2 anos, as reduções médias em HbA1c foram -0,5% para vildagliptina e – 0,6% para gliclazida. A vildagliptina apresentou menor ganho de peso (0,75 kg) e menos eventos hipoglicêmicos (0,7%) comparada à gliclazida (1,6 kg e 1,7%, respectivamente)7.
Em estudo de 52 semanas (LAF237A2338), a vildagliptina (50 mg duas vezes ao dia) foi comparada à gliclazida (até 320 mg/dia) em pacientes controlados inadequadamente com metformina. Após 1 ano, as reduções médias na HbA1cforam de -0,81% com adição da vildagliptina à metformina (linha de base média de HbA1c de 8,4%) e de -0,85% com adição da gliclazida à metformina (linha de base média de HbA1c de 8,5%); dados estatísticos não inferiores foram encontrados. A variação do peso corpóreo com vildagliptina foi de +0,1 kg comparado ao ganho de peso de +1,4 com gliclazida. O número de pacientes que sofreram eventos hipoglicêmicos foi o mesmo nos dois grupos tratados, entretanto, o número de pacientes que sofreram 2 ou mais eventos hipoglicêmicos foi maior no grupo metformina + gliclazida (0,8%) do que no grupo metformina + vildagliptina (0,2%)8.
Em estudo de 24 semanas (LAF237A2302), a eficácia da combinação de dose fixa de vildagliptina e metformina (titulado gradualmente até uma dose de 50 mg/500 mg duas vezes ao dia ou 50 mg/1.000 mg duas vezes ao dia) como terapia inicial em pacientes que nunca tomaram os fármacos, foi avaliada. As reduções médias na HbA1c foram significativamente maiores com a terapia combinada de vildagliptina + metformina comparado com outra monoterapia. Vildagliptina/metformina 50 mg/1.000 mg duas vezes ao dia reduziram a HbA1c em -1,82% e vildagliptina/metformina 50 mg/500 mg duas vezes ao dia reduziram em -1,61% de uma linha de base média HbA1c de 8,6%. A redução na HbA1cobservada em pacientes com linha de base ≥10,0% foi maior. O peso corpóreo reduziu em todos os grupos, com uma redução média de -1,2 kg para ambas as combinações de vildagliptina + metformina. A incidência de hipoglicemia foi similar entre os grupos tratados (0% nas combinações de vildagliptina + metformina e 0,7% para cada monoterapia)9.
Em um estudo de 24 semanas, duplo-cego, placebo-controlado, a vildagliptina (50 mg uma vez ao dia) reduziu a HbA1cem -0,74% a partir de um valor inicial médio de 7,9% em pacientes com insuficiência renal moderada e -0,88% de um valor inicial médio de 7,7% em pacientes com insuficiência renal grave. A vildagliptina reduziu significativamente a HbA1c quando comparada ao placebo (reduções em pacientes com insuficiência renal moderada e grave no grupo placebo foram -0,21% e -0,32%, respectivamente, a partir de valores iniciais semelhantes)10.
Um estudo de 24 semanas randomizado, duplo-cego, placebo-controlado foi conduzido em 449 pacientes para avaliar a eficácia e segurança de vildagliptina (50 mg duas vezes ao dia) em combinação com uma dose estável basal ou pré- misturada de insulina (dose diária média de 41 U) com (N=276) ou sem (N=173) metformina concomitante. Vildagliptina em combinação com insulina diminuiu significativamente a HbA1c comparado ao placebo: Na população geral, a redução média do placebo ajustado de uma linha de base média de HbA1c de 8,8% foi de -0,72%.Nos subgrupos tratados com insulina com ou sem metformina concomitante, a redução média do placebo ajustado de HbA1c foi -0,63% e -0,84%, respectivamente. A incidência de hipoglicemia na população geral foi de 8,4% e 7,2% nos grupos de vildagliptina e placebo, respectivamente. Alterações no peso corpóreo foram de +0,2 kg e -0,7 kg nos grupos de vildagliptina e placebo, respectivamente11.
Um estudo de 24 semanas randomizado, duplo-cego, placebo-controlado foi conduzido em 318 pacientes para avaliar a eficácia e segurança de vildagliptina (50 mg duas vezes ao dia) em combinação com metformina (≥ 1.500 mg diários) e glimepirida (≥ 4 mg diários). Vildagliptina em combinação com metformina e glimepirida diminuiu significativamente a HbA1c comparada com o placebo: a redução média do placebo ajustado de uma linha de base média de HbA1c de 8,8% foi de -0,76%12.

Tabela 1 – Principais resultados de eficácia dos estudos placebo-controlados com vildagliptina em monoterapia e em terapia combinada (eficácia primária na população de intenção de tratamento – ITT)

Um estudo de 52 semanas, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, foi conduzido em pacientes com diabetes tipo 2 e insuficiência cardíaca congestiva (NYHA classe I-III) para avaliar o efeito de vildagliptina 50 mg duas vezes ao dia (N=128) comparado ao placebo (N=126) na fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE). A vildagliptina não esteve associada com a alteração na função ventricular esquerda ou agravamento da ICC pré-existente. Os eventos cardiovasculares adjudicados foram em geral equilibrados. Houve ligeiramente mais eventos cardíacos em pacientes com insuficiência cardíaca NYHA classe III tratados com vildagliptina comparado ao placebo. Entretanto, houve desequilíbrio no risco CV inicial favorecendo o placebo e o número de eventos foi baixo, impossibilitando conclusões seguras. A vildagliptina diminuiu significativamente a HbA1c comparada ao placebo (diferença de 0,6%) de uma média de 7,8%. A incidência de hipoglicemia na população em geral foi 4,7% e 5,6% nos grupos vildagliptina e placebo, respectivamente13.

Risco cardiovascular
Foi realizada uma metanálise de eventos cardiovasculares independente e prospectivamente adjudicados de 25 estudos clínicos fase III com até mais de 2 anos de duração. Envolveu 8.956 pacientes com diabetes tipo 2 tratados com vildagliptina e mostrou que o tratamento com vildagliptina não foi associado com um aumento no risco cardiovascular. O desfecho composto de eventos cárdio e cerebrovascular (CCV) adjudicados [síndrome coronariana aguda (SCA), acidente vascular encefálico ou morte CCV], foi semelhante para vildagliptina versus comparadores ativos combinados e placebos [razão de risco de Mantel-Haenszel de 0,84 (95% de intervalo de confiança 0,63-1,12)] sustentando a segurança cardiovascular de vildagliptina. No total, 99 dos 8.956 pacientes relataram um evento no grupo vildagliptina versus 91 de 6.061 pacientes no grupo comparador14,15.

Referências Bibliográficas
1.Summary of Clinical Efficacy in type 2 diabetes mellitus (monotherapy and add-on combination therapy. 6 Jan 06.
[1](dados em arquivo).
2.Executive Summary and Introduction, Supplemental International Registration Dossier. May 07. [47] (dados em arquivo).
3.Clinical Overview – Addendum – CDS Update. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, NJ, USA. Jan
09.[57] (dados em arquivo).
4.A randomised, open-label, cross-over study to estimate the absolute bioavailability of LAF237 in healthy volunteers. Clinical study report LAF237 2325. 20 Dec 04. [27] (dados em arquivo).
5.CLAF237A2354: A multicenter, double-blind, randomized, active-controlled study to assess the efficacy of 24 weeks treatment with vildagliptin 50 mg bid to pioglitazone 30 mg qd as add-on therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin monotherapy followed by a 28-weeks, single-blind period to further assess the safety of each treatment combination. [54] (dados em arquivo).
6.CLAF237A2308: A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Active Controlled Study to Compare the Long-TermEffect of Treatment with LAF237 50 mg bid to Glimepiride up to 6 mg Daily as Add-On Therapy in Patients with Type
2Diabetes Inadequately Controlled with Metformin Monotherapy. [55] (dados em arquivo).
7.CLAF237A2310: A Multicenter, Double-Blind, Randomized, Active Controlled Study to Compare the Effect of Long Term Treatment with LAF237 50 mg bid to Gliclazide up to 320 mg Daily in Drug Naïve Patients with Type 2 Diabetes. [56] (dados em arquivo).
8.CLAF237A2338: A Multicenter, Double-Blind, Randomized, Active Controlled Study to Compare the Effect of 52 weeks treatment with LAF237 50 mg bid to gliclazide up to 320 mg daily as add-on therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin monotherapy [60] (dados em arquivo).
9.CLMF237A2302: A Randomized, double-blind, active-controlled, multicenter study to compare the effect of 24 weeks treatment with a fixed combination therapy of vildagliptin and metformin to the individual monotherapy components in drug naïve patients with type 2 diabetes [59] (dados em arquivo).
10.Clinical Overview – Addendum Vildagliptin for treatment of type 2 diabetes mellitus (Renal dosing). Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 07 Apr 11. [61] (dados em arquivo).
11.CSR study LAF 23135: A 24-week, multi-center, double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-groupstudy to assess the efficacy and safety of vildagliptin 50mg bid as an add-on therapy to insulin, with or without metformin, in patients with type 2 diabetes mellitus [66] (dados em arquivo)
12.CSR study LAF 23152: A multi-center, randomized, double-blind placebo controlled study to evaluate the efficacy and safety of 24 weeks treatment with vildagliptin 50 mg bid as add-on therapy to metformin plus glimepiride in patients with type 2 diabetes [67] (dados em arquivo)
13.CSR study LAF 237 23118. [69] (dados em arquivo).
14.2.5 Clinical Overview – Clinical overview addendum – vildagliptin in patients with type 2 diabetes and congestive heart failure NYHA class I-III. Novartis. Dec 2012. [68] (dados em arquivo).
15.2.5 Clinical Overview- Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information– Removal of reference to transient ischemic attack in Section 12. Clinical Studies. Novartis. 30 Oct 2013. [72] (dados em arquivo).