A eliminação do efeito estimulante mediado pelo estrógeno é um pré-requisito para uma resposta do tumor, nos casos em que o crescimento do tecido tumoral depende da presença de estrógenos. Em mulheres na pós-menopausa, os estrógenos são derivados principalmente da ação da enzima aromatase que converte andrógenos adrenais, sobretudo a androstenediona e a testosterona, para estrona e estradiol. A supressão da biossíntese de estrógenos nos tecidos periféricos e no próprio tecido canceroso pode, portanto, ser conseguida pela inibição específica da enzima aromatase. O letrozol é um inibidor não esteróide da aromatase que inibe essa enzima por se ligar competitivamente ao heme do citocromo P450 que se liga à subunidade da enzima, resultando em uma redução da biossíntese de estrógenos em todos os tecidos. Em mulheres saudáveis na pós-menopausa, doses únicas de 0,1; 0,5 e 2,5 mg de letrozol suprimem a estrona e o estradiol sérico em 75 – 78% e em 78%, em relação aos valores basais, respectivamente. A supressão máxima é atingida em 48 a 78 horas. Em pacientes na pós-menopausa com câncer de mama avançado, doses diárias de 0,1 a 5 mg reduziram a concentração plasmática de estradiol, estrona e sulfato de estrona em 75 – 95% em relação aos valores basais, em todas as pacientes tratadas. Com doses de 0,5 mg e superiores, muitos valores de estrona e sulfato de estrona estão abaixo do limite de detecção nas análises, indicando que houve uma redução maior do estrógeno com essas doses. A redução do estrógeno foi mantida durante todo o tratamento em todas essas pacientes. O letrozol é um inibidor altamente específico da atividade da aromatase. Não tem sido observada disfunção da esteroidogênese adrenal. Em pacientes na pós-menopausa, tratadas com letrozol em doses diárias de 0,1 a 5 mg, não foi observada qualquer alteração clinicamente significativa nas concentrações plasmáticas de cortisol, aldosterona, 11-desoxicortisol, 17-hidroxiprogesterona e ACTH ou na atividade da renina plasmática. O teste de estimulação de ACTH realizado após 6 e 12 semanas de tratamento com doses diárias de 0,1; 0,25; 0,5; 1; 2,5 e 5 mg não indicou qualquer atenuação na produção de aldosterona ou de cortisol. Portanto, a suplementação de glicocorticóides e mineralocorticóides não é necessária.
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