Características farmacológicas acetoflux

Propriedades Farmacodinâmicas
O acetato de medroxiprogesterona (acetato de 17a-hidroxi-6a-metilprogesterona) é um derivado da progesterona. Mecanismo de Ação
O acetato de medroxiprogesterona é uma progestina sintética (estruturalmente relacionada ao hormônio progesterona endógeno) que demonstrou possuir várias ações farmacológicas sobre o sistema endócrino:
•Inibição das gonadotrofinas pituitárias (FSH e LH);
•Diminuição dos níveis sanguíneos de ACTH e de hidro cortisona;
•Diminuição da testosterona circulante;
•Diminuição dos níveis de estrogênio circulante (como resultado da inibição de FSH e indução enzimática de redutase hepática, resultando em aumento do clearance de testosterona e consequente redução de conversão de androgênios para estrogênios).

Todas essas ações resultam em um número de efeitos farmacológicos descritos abaixo:
O acetato de medroxiprogesterona administrado oralmente ou parenteralmente a mulheres nas doses recomendadas com estrogênio endógeno adequado, transforma endométrio proliferativo em secretor. Efeitos androgênicos e anabólicos foram percebidos, mas o fármaco é aparentemente destituído de atividade estrogênica significativa. A administração parenteral de acetato de medroxiprogesterona inibe a produção de gonadotrofinas, que por sua vez previne a maturação folicular e a ovulação. Dados disponíveis indicam que isto não ocorre quando a dosagem oral geralmente recomendada é administrada como dose única diária.

Estudos Clínicos
Estudo Women’s Health Initiative Study – WHI
O estudo WHI estrogênio equino conjugado (0,625 mg)/acetato de medroxiprogesterona (2,5 mg) inscreveu 16.608 mulheres na pós-menopausa com idades entre 50-79 anos, com útero intacto na fase basal do estudo, para avaliar os riscos e benefícios da terapia combinada comparada com placebo na prevenção de certas doenças crônicas. O objetivo principal foi a incidência de doenças coronárias (infarto do miocárdio não fatal e doença coronária fatal), com câncer de mama invasivo como o principal resultado adverso estudado. O estudo foi interrompido previamente após um acompanhamento médio de 5,2 anos (planejado para 8,5 anos) porque, de acordo com os procedimentos para interrupção, o risco aumentado de câncer de mama e eventos cardiovasculares excederam os benefícios especificados incluídos no “índice global” (vide item 5 – Advertências e Precauções – Câncer de Mama).
O tratamento com a associação estrogênio equino conjugado/acetato de medroxiprogesterona relatou uma redução significativa em fraturas osteoporóticas (23%) e totais (24%).

Estudo Million Women Study – MWS
O MWS foi um estudo coorte prospectivo que inscreveu 1.084.110 mulheres no Reino Unido com idades entre 50-64 anos das quais 828.923 com menopausa por tempo definido foram incluídas na análise principal de risco de câncer de mama em relação ao tratamento hormonal. No total, 50% da população do estudo usou tratamento hormonal em algum momento. As pacientes mais frequentes de tratamento hormonal no início do estudo relataram o uso de preparações contendo estrogênio isolado (41%) ou associação de estrogênio/progesterona (50%). A duração média do acompanhamento foi de 2,6 anos para análises de incidência de câncer e 4,1 anos para análises de mortalidade (vide item 5 – Advertências e Precauções – Câncer de Mama).

Estudo Heart and Estrogen/progestin Replacement – H ERS
Estudos HERS e HERS II foram dois estudos prospectivos de prevenção cardíaca secundária, randomizados sobre os efeitos a longo prazo de esquema contínuo oral combinado de estrogênio equino conjugado (0,625 mg) /acetato de medroxiprogesterona (2,5 mg) em mulheres na pós-menopausa com doença coronária (vide item 5 – Advertências e Precauções – Distúrbio s Cardiovasculares). 2.763 mulheres na pós-menopausa com idade média de 66,7 anos e com útero intacto foram inscritas nesteestudo. A duração média do acompanhamento foi de 4,1 anos para HERS e 2,7 anos adicionais (num total de 6,8 anos) para HERS II (vide item 5 – Advertências e Precauções – Distúrbios Cardiovasculares).

Estudo Women’s Health Initiative Memory Study – WHI MS
O estudo WHIMS, um subestudo do WHI, inscreveu 4.532 mulheres predominantemente saudáveis e na pós-menopausa com idades entre 65 a 79 anos para avaliar os efeitos de estrogênio equino conjugado (0,625 mg) /acetato de medroxiprogesterona (2,5 mg) ou estrogênio equino conjugado (0,625 mg) isolado sobre a incidência de demência provável comparada com placebo . A duração média do acompanhamento foi de 4,05 anos para estrogênio equino conjugado/acetato de medroxiprogesterona (vide item 5 – Advertências e Precauções – Demência).

Propriedades Farmacocinéticas
Absorção: acetato de medroxiprogesterona oral é rapidamente absorvido com concentração máxima obtida entre 2 a 4 horas. A meia-vida de acetato de medroxiprogesterona oral é de aproximadamente 17 horas. Ele é 90% ligado às proteínas e é principalmente excretado na urina.
Efeito dos Alimentos: a administração com alimentos aumenta a biodisponibilidade do acetato de medroxiprogesterona. Uma dose oral de 10 mg de acetato de medroxiprogesterona, administrado imediatamente antes ou após uma refeição , aumentou a Cmáx de acetato de medroxiprogesterona (51 e 77%, respectivamente) e AUC (18 e 33%, respectivamente). Ameia-vida de acetato de medroxiprogesterona não foi alterada com alimentos.
Distribuição: acetato de medroxiprogesterona é aproximadamente 90% ligado às proteínas, principalmente à albumina; nenhuma ligação de acetato de medroxiprogesterona ocorre com hormônios sexuais ligados à globulina. A não ligação de acetato de medroxiprogesterona modula respostas farmacológicas.
Metabolismo: após doses orais, acetato de medroxiprogesterona é amplamente metabolizado no fígado via anel A e/ou por hidroxilação da cadeia lateral, com conjugação subsequente e eliminação na urina. Pelo menos 16 metabólitos do acetato de medroxiprogesterona foram identificados. Em um estudo programado para avaliar o metabolismo do acetato de medroxiprogesterona, os resultados sugerem que o citocromo P450 3A4 humano está envolvido principalmente no metabolismo total do acetato de medroxiprogesterona nos microssomos do fígado humano.
Eliminação: a maioria dos metabólitos do acetato de medroxiprogesterona é excretada na urina como glicuronídeos conjugados com somente uma pequena quantidade excretada como sulfatos. A dose percentual média excretada durante 24 horas na urina dos pacientes com fígado esteatótico como acetato de medroxiprogesterona intacto após uma dose de 10 mg ou 100 mg foi de 7,3% e 6,4%, respectivamente. A meia-vida de eliminação de acetato de medroxiprogesterona oral é de 12 a 17 horas.

Dados de Segurança Pré-Clínicos
Carcinogênese, Mutagênese e Alterações da Fertilidade.
Administração intramuscular a longo-prazo de acetato de medroxiprogesterona mostrou produzir tumores mamários em cães da raça beagle. Não há evidência de efeitos carcinogênicos associados com a administração oral de acetato de medroxiprogesterona em ratos e camundongos. O acetato de medroxiprogesterona não foi mutagênico numa série de ensaios de toxicidade genética in vitro ou in vivo. O acetato de medroxiprogesterona em altas doses é um fármaco antifertilidade e poderia se esperar que altas doses causassem alterações na fertilidade até a interrupção do tratamento.