Características farmacológicas fresolcan

FRESOLCAN com posologia, indicações, efeitos colaterais, interações e outras informações. Todas as informações contidas na bula de FRESOLCAN têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes com FRESOLCAN devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.



Propriedades Farmacodinâmicas
O fluconazol, um agente antifúngico triazólico, é um inibidor potente e específico da síntese fúngica de esteroides.
A administração oral e intravenosa de fluconazol de monstrou ter atividade em uma variedade de modelos animais com infecção fúngica. Foi demonstrada atividade contra micoses oportunistas, tais como infecções por Candida spp., incluindo candidíase sistêmica em animais imunocomprometidos; por
Cryptococcus neoformans, incluindo infecções intracranianas; por Microsporum spp. e por Trichophyton spp. O fluconazol também se mostrou ativo em modelos animais de micoses endêmicas, incluindo infecções com Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis, incluindo infecções intracranianas e com Histoplasma capsulatum em animais normais ou imunodeprimidos.
Foram relatados casos de superinfecção por outras espécies deCandida, que não a C. albicans, as quais muitas vezes não são suscetíveis ao fluconazol (por exemplo, Candida krusei). Esses casos podem requerer terapia antifúngica alternativa.
O fluconazol é altamente específico para as enzimasdependentes do citocromo fúngico P450. Uma dose diária de 50 mg de fluconazol por até 28 dias demonstrou não afetar as concentrações plasmáticas de testosterona nos homens ou as concentrações de esteroides em mulheres em idade reprodutiva. O fluconazol em doses de 200 a 400 mg diários não afeta de modo clinicamente significativo os níveis de esteroides endógenos ou a resposta estimulada do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) em voluntários sadios do sexo masculino. Estudos de interação com antipirina indicam que o fluconazol, em dose única ou doses múltiplas de 50 mg, não afeta o metabolismo da mesma.

Propriedades Farmacocinéticas
As propriedades farmacocinéticas do fluconazol são similares após administração por via intravenosa e oral.
Após administração oral, o fluconazol é bem absorvi do e os níveis plasmáticos e de biodisponibilidade sistêmica estão acima de 90% dos níveis obtidos após administração intravenosa. A absorção oral não é afetada pela ingestão concomitante de alimentos. Em jejum, os picos de concentração plasmática ocorrem entre 0,5 e 1,5 hora após a dose, com meia-vida de eliminação plasmática de aproximadamente 30 horas. As concentrações plasmáticas são proporcionais à do se. Após 4-5 dias com doses diárias, são alcançados 90% dos níveis de equilíbrio (steady state).
A administração de uma dose de ataque (no primeiro dia), equivalente ao dobro da dose diária usual, atinge níveis plasmáticos de aproximadamente 90% dos níveis de equilíbrio (steady state) no segundo dia. O volume aparente de distribuição aproxima-se do vo lume total corpóreo de água. A ligação às proteínas plasmáticas é baixa (11-12%).
O fluconazol apresenta boa penetração em todos os fluidos corpóreos estudados. Os níveis de fluconazol na saliva e escarro são semelhantes aos níveis plasmáticos. Em pacientes com meningite fúngica, os níveis de fluconazol no líquor são aproximadamente 80% dos níveis plasmáticos correspondentes.
Altas concentrações de fluconazol na pele, acima da s concentrações séricas, foram obtidas no extrato córneo, derme, epiderme e suor écrino. O fluconazol acumula no extrato córneo. Durante o tratamento com dose única diária de 50 mg, a concentração de fluconazol após 12 dias foi de 73 mcg/g e 7 dias depois do término do tratamento a concentração foi de 5,8 mcg/g. Em tratamento com dose única semanal de 150 mg, a concentração de fluconazol no extrato córneo no 7º dia foi de 23,4 mcg/g e 7 dias após a segunda dose, a concentração ainda era de 7,1 mcg/g .
A concentração de fluconazol nas unhas após 4 meses de dose única semanal de 150 mg foi de 4,05 mcg/g em unhas saudáveis e de 1,8 mcg/g em unhas infectadas e o fluconazol ainda era detectável em amostras de unhas 6 meses após o término do tratamento.
A principal via de excreção é a renal, com aproximadamente 80% da dose administrada encontrada como fármaco inalterado na urina. Oclearance do fluconazol é proporcional aoclearance da creatinina. Não há evidência de metabólitos circulantes.
A meia-vida longa de eliminação plasmática serve de suporte para a terapia de dose única para candidíase vaginal e dose única diária ou semanal para outras indicações.

Farmacocinética em Crianças
Os seguintes dados farmacocinéticos foram relatados em crianças:

Idade estudada Dose (mg/kg) Meia-vida (horas) AUC (mcg.h/mL)
11 dias – 11 meses Única – IV 3 mg/kg 23,0 110,1
9 meses – 13 anos Única – Oral 2 mg/kg 25,0 94,1
9 meses – 13 anos Única – Oral 8 mg/kg 19,5 362,5
5 – 15 anos Múltipla – IV 2 mg/kg 17,4* 67,4*
5 – 15 anos Múltipla – IV 4 mg/kg 15,2* 139,1*
5 – 15 anos Múltipla – IV 8 mg/kg 17,6* 196,7*
Idade média de 7 anos

Múltipla – Oral 3
mg/kg

15,5* 41,6



Em recém-nascidos prematuros (em torno de 28 semana de gestação), foi administrada uma dose intravenosa de 6 mg/kg de fluconazol a cada 3 dias, por um máximo de 5 doses, enquanto o recém- nascido prematuro se encontrava na unidade de terapia intensiva. A meia-vida média foi de 74 horas (variando entre 44-185) no 1º dia, diminuindo com o tempo para uma meia-vida média de 53 horas (variando entre 30-131) no 7º dia e 47 horas (variando entre 27-68) no 13º dia.
A área sob a curva (em mcg.h/mL) foi de 271 (variando entre 173-385) no 1º dia, aumentando com o tempo para um valor médio de 490 (variando entre 292-734) no 7º dia e diminuindo para um valor médio de 360 (variando entre 167-566) no 13º dia.
O volume de distribuição foi de 1183 mL/kg (variando entre 1070-1470) no 1º dia, aumentando com o tempo para um valor médio de 1184 mL/kg (variando entre 510-2130) no 7º dia e de 1328 mL/kg (variando entre 1040- 1680) no 13º dia.

Farmacocinética em Idosos
Um estudo farmacocinético foi conduzido em 22 indivíduos com 65 anos de idade ou mais, recebendo dose única oral de 50 mg de fluconazol. Dez desses indivíduos receberam diuréticos concomitantemente. A Cmáx foi de 1,54 mcg/mL e ocorreu 1,3 horas após a administração. A AUC média foi de 76,4 ± 20,3 mcg.h/mL e a meia-vida terminal média foi de 46,2 horas. Esses valores dos parâmetros farmacocinéticos são maiores do que os valores análogos relatados emvoluntários jovens, normais e do sexo masculino. A coadministração de diuréticos não alterou significativamente a AUC ou a Cmáx. Além disso, oclearance de creatinina (74 mL/min), a porcentagem de fármaco inalterado recuperado na urina (0-24 h, 22%) e o clearance renal de fluconazol estimado (0,124 mL/min/kg) para os indivíduos idosos geralmente foram menores do que aqueles encontrados nos voluntários jovens. Assim, a alteração da disposição de fluconazol em indivíduos idosos parece estar relacionada à redução da função renal característica deste grupo. Um comparativo da meia-vida de eliminação terminal versus o clearance de creatinina de cada indivíduo, comparado com a curva prevista de meia-vida – clearance de creatinina derivado de indivíduos normais e indivíduos com variação no grau de insuficiência renal, indicou que 21 de 22 indivíduos caíram dentro da curva prevista de meia-vida – clearance de creatinina (limite de confiança de 95%). Esses resultados são consistentes com a hipótese de que valores maiores para os parâmetros farmacocinéticos, observados em pacientes idosos, comparados com voluntários jovens normais do sexo masculino, são devidos à redução da função renal que é esperada no s pacientes idosos.

Dados de Segurança Pré-Clínicos
Carcinogênese
O fluconazol não apresentou evidência de potencial carcinogênico em camundongos e ratos tratados por 24 meses com doses orais de 2,5; 5 ou 10 mg/kg/dia (aproximadamente 2-7 vezes maiores que a dose recomendada para humanos). Ratos machos tratados com 5 e 10 mg/kg/dia apresentaram um aumento na incidência de adenomas hepatocelulares.
Mutagênese
O fluconazol, com ou sem ativação metabólica, apresentou resultado negativo em testes para mutagenicidade em 4 cepas de Salmonella typhimurium e na linhagem de linfoma L5178Y de camundongos. Estudos citogenéticos in vivo (células da medula óssea de murinos, seguido de administração oral de fluconazol) e in vitro (linfócitos humanos expostos a 1.000 µg/mL de fluconazol) não demonstraram evidências de mutações cromossômicas.

Alterações na Fertilidade
O fluconazol não afetou a fertilidade de ratos machos ou fêmeas tratados oralmente com doses diárias de 5, 10 ou 20 mg/kg ou doses parenterais de 5, 25 ou 75 mg/kg, embora o início do trabalho de parto tenha sido levemente retardado com doses orais de 20 mg/kg. Em um estudo perinatal intravenoso com ratos e doses de 5, 20 e 40 mg/kg, foram observados distocia e prolongamento do parto em algumas fêmeas com dose de 20 mg/kg (aproximadamente 5-15 vezes maior que a dose recomendada para humanos) e 40 mg/kg, mas não com 5 mg/kg.
Os distúrbios no parto foram refletidos por um leve aumento no número de filhotes natimortos e redução da sobrevivência neonatal nestes níveis de dose. Os efeitos no parto em ratos se mostraram consistentes com a propriedade espécie-específica de diminuir o estrógeno, produzida por altas doses de fluconazol. Esta modificação hormonal não foi observada em mulheres tratadas com fluconazol (vide item “Propriedades Farmacodinâmicas”).